Trattando del ruolo del gene TP53 nel controllo dei meccanismi di sviluppo dei tumori, abbiamo visto come esso svolga principalmente:
La regolazione del ciclo cellulare;
L’induzione dell’apoptosi;
La soppressione dei tumori.
Gene TP53 e Sviluppo di malattie autoimmuni
Il gene TP53, noto per il suo ruolo cruciale nella prevenzione dei tumori attraverso la regolazione del ciclo cellulare e l’induzione dell’apoptosi, ha un impatto significativo anche su altri processi biologici, incluso il sistema immunitario. Tuttavia, il legame diretto tra il silenziamento del TP53 e la predisposizione a patologie autoimmuni non è altrettanto chiaro come nel caso del cancro. Questo articolo esplora i possibili meccanismi attraverso i quali il TP53 potrebbe influenzare il rischio di sviluppare malattie autoimmuni per effetto della sua perdita di funzione, analizzando le evidenze disponibili e identificando le aree che necessitano di ulteriori ricerche.
Rappresentazione di p53 – Fonte: Wikipedia – Cartoon representation of a complex between DNA and the protein p53 (described in Cho et al. Science 265 pp. 346, 1994)
Possibili meccanismi di connessione
Risposta immunitaria alterata: Il p53 può influenzare la risposta immunitaria regolando l’apoptosi delle cellule immunitarie e l’espressione di geni coinvolti nella risposta infiammatoria. La perdita della funzione di p53 potrebbe teoricamente portare a un’alterata regolazione dell’apoptosi, contribuendo a una risposta immunitaria anomala che potrebbe predisporre a malattie autoimmuni.
Infiammazione cronica: La disfunzione di p53 può portare a un ambiente infiammatorio cronico. L’infiammazione cronica è un fattore noto che può contribuire allo sviluppo di malattie autoimmuni. Il p53 modula anche la secrezione di citochine e altre molecole coinvolte nell’infiammazione.
Immunosenescenza: La perdita della funzione di p53 può contribuire all’immunosenescenza, un invecchiamento del sistema immunitario che può alterare la tolleranza immunitaria e predisporre a malattie autoimmuni.Il deficit di apoptosi può essere la causa fondamentale di patologie autoimmuni (V. Kumar A.K. Abbas J.C. Aster – ROBBINS E COTRAN – Le basi patologiche delle malattie. 9ª edizione)
Studi e evidenze
Le evidenze dirette che collegano il silenziamento del TP53 a patologie autoimmuni sono limitate. Tuttavia, ci sono studi che suggeriscono che mutazioni nel gene TP53 possono essere coinvolte in alcune malattie autoimmuni:
Lupus eritematoso sistemico (LES): Alcuni studi hanno riscontrato che i pazienti con LES possono avere una maggiore frequenza di mutazioni in TP53, suggerendo un possibile ruolo del gene nella patogenesi della malattia.
Artrite reumatoide: La disfunzione di p53 è stata osservata in alcune cellule sinoviali dei pazienti con artrite reumatoide, il che potrebbe suggerire un contributo del gene nella malattia.
Altri avori di ricerca suggeriscono una possibile connessione tra mutazioni nel gene TP53 e malattie autoimmuniattraverso i meccanismi sottoriportati. Ecco una sintesi di alcuni studi:
TP53 e Fuga Immunitaria nei Tumori Questo studio esplora come le mutazioni nel TP53 possano contribuire alla fuga immunitaria nei tumori. Le mutazioni di TP53 possono creare un microambiente immunosoppressivo che aiuta i tumori a eludere il sistema immunitario. Questo meccanismo potrebbe avere implicazioni anche nelle malattie autoimmuni, dove un’inadeguata regolazione dell’immunità potrebbe giocare un ruolo significativo (SpringerLink).
Effetti delle Mutazioni TP53 nel LinfomaUn altro studio ha esaminato l’impatto delle mutazioni di TP53 nel linfoma e ha osservato che tali mutazioni possono influenzare la risposta immunitaria e la progressione della malattia. Le implicazioni per le malattie autoimmuni derivano dal fatto che il linfoma e altre malattie autoimmuni condividono alcuni meccanismi patogenetici comuni, inclusa l’alterazione della regolazione immunitaria (ASH Publications).
TP53 e ImmunoterapiaLa ricerca recente ha indicato che le mutazioni in TP53 possono influenzare l’efficacia dell’immunoterapia nei pazienti oncologici. Poiché le terapie immunitarie mirano a modulare la risposta immunitaria, le mutazioni di TP53 che alterano questa risposta potrebbero anche fornire indizi su come tali mutazioni potrebbero influenzare le malattie autoimmuni, dove l’autoimmunità e l’infiammazione sono centrali.
Recenti ricerche indicano che le mutazioni nel gene TP53 possono influenzare significativamente l’efficacia dell’immunoterapia nei pazienti oncologici. Ecco due studi chiave che evidenziano questi risultati:
Studio sul Carcinoma Polmonare Adenocarcinoma: Uno studio pubblicato su BMC Bioinformatics ha esplorato l’impatto delle mutazioni di TP53 nei pazienti con adenocarcinoma polmonare. I ricercatori hanno scoperto che i pazienti con mutazioni di TP53 (TP53-MUT) presentavano un carico mutazionale del tumore (TMB) più elevato rispetto a quelli con TP53 selvatico (TP53-WT). Un TMB più elevato è spesso associato a migliori risposte all’immunoterapia. Inoltre, il gruppo TP53-MUT ha mostrato una maggiore espressione di vari checkpoint immunitari, come PD-1, CTLA4 e LAG3, che sono bersagli degli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI). Ciò suggerisce che i pazienti con mutazioni di TP53 potrebbero beneficiare maggiormente delle immunoterapie che prendono di mira questi checkpoint (BioMed Central).
Studio sul Carcinoma Epatocellulare (HCC): Uno studio pubblicato sul Journal for ImmunoTherapy of Cancer ha esaminato il ruolo di TP53 nella regolazione dell’evasione immunitaria nel carcinoma epatocellulare (HCC). Lo studio ha scoperto che le mutazioni di TP53 possono influenzare l’espressione di PD-L1, una proteina che gioca un ruolo critico nell’evasione immunitaria da parte dei tumori. Nel HCC con TP53 mutato, la soppressione di mTORC1 ha portato alla degradazione autofagica di PD-L1, mentre nel HCC con TP53 selvatico, ha aumentato l’espressione di PD-L1 attraverso il fattore di trascrizione E2F1. Lo studio ha concluso che combinando inibitori di mTOR con anticorpi anti-PD-L1 si sopprimeva significativamente la crescita tumorale e si migliorava la sopravvivenza nei modelli murini, suggerendo un approccio personalizzato all’immunoterapia basato sullo stato di TP53 (BMJ Journals).Questi risultati sottolineano la complessità del ruolo di TP53 nel cancro e il suo potenziale impatto sull’efficacia delle immunoterapie. Comprendere questi meccanismi può aiutare a sviluppare trattamenti più precisi ed efficaci per i pazienti oncologici in base al loro stato mutazionale di TP53.
Questi studi ampliano la nostra comprensione del ruolo complesso e multifattoriale del gene TP53 nelle malattie immunitarie, suggerendo che ulteriori ricerche sono necessarie per chiarire completamente i meccanismi coinvolti e le loro implicazioni cliniche.
Aree che Necessitano di Ulteriori Ricerche
Meccanismi Molecolari Precisi
Studio Dettagliato dei Meccanismi: Mentre esiste una comprensione generale di come le mutazioni di TP53 possano influenzare la risposta immunitaria, i dettagli specifici dei meccanismi molecolari coinvolti rimangono poco chiari. Ricerche approfondite sono necessarie per identificare come esattamente TP53 regola l’apoptosi delle cellule immunitarie e l’espressione delle citochine infiammatorie (BioMed Central).
Correlazioni Specifiche tra Mutazioni di TP53 e Malattie Autoimmuni
Evidenze Cliniche: Studi clinici su larga scala potrebbero aiutare a stabilire una correlazione più chiara tra specifiche mutazioni di TP53 e la predisposizione a malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico e l’artrite reumatoide. Questo include l’analisi della frequenza e del tipo di mutazioni di TP53 nei pazienti con diverse malattie autoimmuni (BioMed Central).
Ruolo dell’Infiammazione Cronica Mediata da p53
Infiammazione Cronica: La relazione tra disfunzione di p53 e infiammazione cronica è un’area promettente per ulteriori studi. Ricerche mirate potrebbero chiarire come l’alterazione della funzione di p53 contribuisce a mantenere uno stato infiammatorio cronico e come questo stato possa predisporre a patologie autoimmuni.
Immunosenescenza e Autoimmunità
Immunosenescenza: La connessione tra la perdita della funzione di p53 e l’immunosenescenza richiede ulteriori indagini. È importante capire come l’invecchiamento del sistema immunitario influenzato da p53 possa alterare la tolleranza immunitaria e predisporre a malattie autoimmuni negli anziani.
Interazione tra TP53 e Altri Fattori Genetici
Interazioni Genetiche: Studiare come TP53 interagisce con altri geni e fattori genetici che influenzano la risposta immunitaria potrebbe fornire una visione più completa della sua funzione nelle malattie autoimmuni. Questo potrebbe includere l’analisi di varianti genetiche e polimorfismi che modulano l’effetto delle mutazioni di TP53.
Terapie Mirate basate su TP53
Sviluppo di Terapie: Le conoscenze derivanti dagli studi sui meccanismi molecolari e le correlazioni cliniche possono essere utilizzate per sviluppare terapie mirate. Approfondimenti su come modulare la funzione di p53 per prevenire o trattare malattie autoimmuni rappresentano un’importante area di ricerca futura.
Modelli Animali e Studi Preclinici
Ricerca Preclinica: Utilizzare modelli animali per studiare le conseguenze delle mutazioni di TP53 nel contesto delle malattie autoimmuni può fornire dati preziosi. Questi studi possono aiutare a identificare i cambiamenti immunologici e infiammatori che derivano dalla perdita della funzione di p53.
Queste aree di ricerca sono cruciali per ottenere una comprensione più completa del ruolo di TP53 nelle malattie autoimmuni e per sviluppare strategie terapeutiche efficaci.
Conclusioni
Sebbene ci siano indicazioni che il silenziamento o la mutazione di TP53 possa influenzare il sistema immunitario e potenzialmente contribuire a malattie autoimmuni, la relazione diretta e i meccanismi specifici non sono ancora completamente compresi. Ulteriori studi sono necessari per chiarire il ruolo del gene TP53 nelle patologie autoimmuni.
Questi studi forniscono una visione dettagliata del ruolo di TP53 nella regolazione dell’immunità e della risposta infiammatoria, evidenziando come le mutazioni o il silenziamento del gene possano contribuire allo sviluppo di malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico e l’artrite reumatoide.
Indagine e rielaborazione a cura di Davide Suraci – 14 Luglio 2024
Esistono ampie prove scientifiche che suggeriscono che la miscela di adiuvanti contenuta nei vaccini HPV e in altri vaccini sia responsabile di malattie autoimmuni post-vaccinazione in alcuni pazienti.
I disturbi indotti da adiuvanti sono diventati così diffusi che gli esperti medici hanno coniato un nuovo termine per descrivere questa sindrome ombrello: sindrome autoimmune/infiammatoria indotta da adiuvanti (ASIA).
Nella Parte 1 , Parte 2 e Parte 3 di questa serie, abbiamo discusso dei vaccini HPV e dei loro legami con l’insufficienza ovarica, le malattie neurologiche e autoimmuni, l’efficacia del vaccino nella prevenzione del cancro cervicale e l’incapacità degli studi clinici di rilevare problemi di sicurezza. Nella parte 4, discuteremo le preoccupazioni relative a particolari ingredienti del vaccino e forniremo una riflessione sullo sviluppo del vaccino HPV.
Vaccino antipapilloma virus quadrivalente a DNA ricombinante – Gardasil.
Sintesi dei fatti chiave
Gli adiuvanti sono usati nei vaccini HPV incluso Gardasil per attirare l’attenzione del sistema immunitario.
L’alluminio è un coadiuvante comune nel Gardasil che può essere responsabile di eventi avversi.
Un altro ingrediente “segreto” scoperto di Gardasil “HPV DNA”, potrebbe anche essere responsabile di eventi avversi.
Entrambi gli adiuvanti immunogenici possono indurre una forte risposta immunitaria o condizioni autoimmuni.
La ricerca dovrebbe concentrarsi su attente analisi rischio-beneficio per determinare quali popolazioni beneficiano della vaccinazione. Alcune persone potrebbero non trarre beneficio dalla vaccinazione, ma sarebbero meglio servite dalla diffusione dello screening del cancro.
Alluminio, un coadiuvante problematico del vaccino
Per stimolare una risposta immunitaria potenziata destinata a durare per 50 anni, Merck ha aggiunto al vaccino Gardasil un adiuvante contenente alluminio particolarmente tossico, l’idrossifosfato solfato di alluminio amorfo (AAHS).
L’alluminio è il terzo metallo più abbondante nella crosta terrestre ed è ampiamente presente nell’ambiente: nelle piante, nel suolo, nell’acqua, nell’aria, nella catena alimentare e nei prodotti farmaceutici. Nel frattempo, l’alluminio è una potente tossina che può danneggiare gravemente più sistemi del corpo umano , inclusi ma non limitati ai sistemi nervoso, respiratorio, muscoloscheletrico, digestivo, renale ed epatico.
Studi sottoposti a revisione paritaria mostrano che l’alluminio si lega alle proteine non vaccinali, comprese le proteine dell’ospite e i virus latenti, innescando condizioni autoimmuni e altre gravi condizioni.
Gli esperti di vaccini pediatrici stanno determinando il livello accettabile di esposizione dei bambini all’alluminio.
In un articolo del 2020 pubblicato su Frontiers in Microbiology, Paul Offit, MD e colleghi hanno sostenuto che l’esposizione cumulativa di un bambino all’alluminio attraverso i vaccini durante i sei mesi di vita è inferiore alle esposizioni naturali attraverso il latte materno e il latte artificiale .
Offit è il direttore del Vaccine Education Center e un medico curante nella Divisione di Malattie Infettive del Children’s Hospital di Philadelphia. Lui ei suoi colleghi hanno sviluppato vaccini e hanno scritto molto sulla sicurezza dei vaccini.
Ma questo argomento non è rassicurante. In questione qui c’è l’esposizione cumulativa di un bambino all’alluminio. Queste esposizioni provengono da fonti naturali, come il latte materno e il latte artificiale. Vari vaccini e altri prodotti farmaceutici sovrapposti a queste esposizioni naturali (ad esempio, diverse marche di iniezioni di vitamina K somministrate ai neonati alla nascita contengono anche alluminio).
Ancora più preoccupante è che la versione più recente di questo vaccino (Gardasil 9) contiene quasi il doppio della quantità di AAHS rispetto alla versione precedente del vaccino.
L’ingrediente “segreto” di Gardasil
I medici di nove paesi hanno inviato campioni di Gardasil da testare per il DNA del papillomavirus umano (HPV) perché sospettavano che il DNA ricombinante residuo dell’HPV lasciato nel vaccino potesse essere stato un fattore che ha contribuito a causare effetti collaterali post-vaccinazione inspiegabili.
Per condurre questa ricerca, gli scienziati hanno richiesto campioni di Gardasil da Australia, Bulgaria, Francia, India, Nuova Zelanda, Polonia, Russia, Spagna e Stati Uniti. È stato confermato che ogni campione proveniva da un numero di lotto diverso.
I test di laboratorio hanno rivelato che tutti i 16 campioni di Gardasil contenevano frammenti di DNA dell’HPV. I frammenti specifici includevano: DNA di HPV-11, DNA di HPV-18 o frammenti comprendenti elementi di entrambi i genotipi.
I frammenti di DNA dell’HPV sono stati trovati saldamente attaccati all’adiuvante (AAHS).
Se questi risultati abbiano un significato clinico è una questione aperta. Ulteriori ricerche sulla sicurezza dei vaccini devono tenerne conto e progettare gli studi appropriati per comprendere l’impatto biologico dei frammenti residui di DNA dell’HPV legati a un adiuvante particolato a base di minerali.
Gli adiuvanti del vaccino inducono il sistema immunitario a montare una risposta robusta. Questo è utile quando si vaccinano gli anziani, che hanno un sistema immunitario in “senescenza”, nel senso che sta iniziando a diminuire. Tuttavia, gli adiuvanti nei vaccini progettati per i giovani con un sistema immunitario sano che subiscono enormi cambiamenti metabolici durante l’adolescenza richiedono maggiore cautela.
Questi frammenti di DNA possono agire come agonisti del recettore Toll-like 9 (“TLR9”) . I TLR sono un gruppo di proteine sulla superficie o all’interno delle cellule, che agiscono in prima linea nel sistema immunitario, rilevando vari agenti patogeni o segnali dannosi dall’ambiente e rispondendo ad essi.
Il dottor Sin Hang Lee, direttore della Milford Molecular Diagnostics con sede nel Connecticut, ha ipotizzato che, senza l’aggiunta dell’agonista TLR9, Gardasil non sarebbe immunogenico. Secondo Lee, i frammenti di DNA legati alle nanoparticelle simili al virus AAHS agiscono come agonisti TLR9 in entrambi i vaccini Gardasil e Gardasil 9, creando il più forte adiuvante immunostimolante in uso in qualsiasi vaccino.
Un libro di testo del 2015, Vaccines and Autoimmunity , a cura del Dr. Yehuda Shoenfeld, il padre della ricerca sull’autoimmunità, include articoli di molti dei maggiori esperti mondiali di autoimmunità. Questi scienziati hanno concluso che Gardasil potrebbe causare disturbi autoimmuni a causa dei potenti ingredienti immunostimolanti del vaccino.
Eventi avversi gravi dopo aver ricevuto vaccini HPV
In uno studio JAMA Network Open pubblicato nel 2009, 12.424 eventi avversi segnalati sono stati registrati nel Vaccine Adverse Event Reporting System (VAERS) a seguito della vaccinazione con Gardasil dal 1° giugno 2006 al 31 dicembre 2008. Tra questi vi erano 32 decessi con una media età di 18 anni . I decessi si sono verificati da due a 405 giorni dopo l’iniezione di Gardasil.
Dei 32 decessi, le cartelle cliniche ei referti dell’autopsia sono stati esaminati per 20. Queste revisioni hanno confermato quattro decessi inspiegabili e sei decessi cardiaci . Non c’è stato alcun tentativo di stabilire una relazione causale, ovvero alcuno sforzo per garantire o escludere un collegamento con la vaccinazione Gardasil. Tuttavia, gli autori hanno riferito che la sincope (perdita di coscienza causata da un calo della pressione arteriosa) e gli eventi tromboembolici (ad esempio, trombosi venosa profonda o embolia polmonare) dei destinatari di Gardasil erano sproporzionatamente elevati.
3. Sincope
La sincope si è verificata in 1.896 casi , la metà entro 15 minuti dall’iniezione. Tra coloro che sono svenuti, il 15% ha provocato una caduta e la maggior parte di queste cadute (68%) ha provocato un trauma cranico. Si consiglia ai destinatari del vaccino di sedersi per 15 minuti dopo l’iniezione.
L’anafilassi tra le giovani donne che ricevono la vaccinazione Gardasil è circa da 10 a 53 volte superiore a quella identificata in un programma scolastico comparabile per la vaccinazione contro il meningococco C. L’incidenza di anafilassi correlata all’HPV era compresa tra 1,0 e 5,3 per 100.000, mentre era di 0,1 per 100.000 per la vaccinazione contro il meningococco C. Tutti i casi di anafilassi sono stati identificati utilizzando la definizione di caso di Brighton di anafilassi .
Vaccinazione HPV tra i maschi
La vaccinazione di routine di ragazzi e uomini è stata implementata solo in pochi paesi, tra cui Australia, Canada e Stati Uniti. I programmi di vaccinazione basati sulla popolazione sono progettati per aumentare l’immunità di gregge tra maschi e femmine e ridurre l’incidenza di malattie anali, peniene, craniche e tumori del collo tra i maschi in particolare.
È stata condotta una revisione sistematica dell’efficacia e della sicurezza della vaccinazione HPV tra i maschi per raccogliere la ricerca fino al 2017. Nell’analisi sono stati inclusi sette studi, comprendenti dati su circa 5.000 maschi; quattro studi sono stati randomizzati e tre non randomizzati. Solo due studi includevano eventi avversi gravi e nessuno di essi è stato giudicato dai ricercatori correlato al vaccino.
Questo studio suggerisce che la vaccinazione è più efficace tra i maschi se somministrata prima dell’inizio dell’attività sessuale. Questa scoperta supporta la ricerca che porta alla stessa conclusione sulle donne.
Gli autori hanno sottolineato che sono necessarie ulteriori ricerche per stabilire i benefici dei programmi di vaccinazione su larga scala tra i maschi. Sebbene questa revisione sistematica del 2018 sull’efficacia e la sicurezza della vaccinazione contro l’HPV sia stata la prima ad essere pubblicata per i maschi, sette revisioni sistematiche tra quasi 46.000 partecipanti sono state condotte per le femmine, dimostrando una quota sproporzionata di ricerca tra le femmine all’epoca.
Alcuni fattori di rischio aumentano la probabilità di cancro anale, del pene e della gola da HPV tra gli uomini, tra cui il fumo, l’inizio precoce dell’attività sessuale, lo stato sieropositivo e gli uomini che hanno rapporti sessuali con uomini. L’uso del preservativo, il mantenimento di reti sessuali stabili e l’inizio dell’attività sessuale più tardi nella vita riducono il rischio. Alcuni operatori sanitari possono offrire un Pap test anale agli uomini che sono a maggior rischio di cancro anale, come gli uomini che vivono con l’HIV e quelli che ricevono sesso anale.
Il CDC afferma che la vaccinazione non è universalmente raccomandata per i maschi di età superiore ai 26 anni: “La vaccinazione contro l’HPV dai 27 ai 45 anni offre meno benefici. La maggior parte degli adulti sessualmente attivi è già stata esposta all’HPV, anche se la vaccinazione non prende di mira tutti i tipi di HPV”. È improbabile che coloro che hanno una relazione stabile contraggano una nuova infezione da HPV.
Abbiamo davvero bisogno della vaccinazione contro l’HPV?
L’infezione da HPV è un fattore di rischio per il cancro cervicale. Tuttavia, ci sono molti altri fattori di rischio per il cancro cervicale. Questi includono l’intraprendere rapporti sessuali prima dei 16 anni, avere più partner sessuali, l’ esposizione all’HIV , il fumo e l’ esposizione ad agenti cancerogeni in giovane età.
La ricerca futura dovrebbe considerare i tassi di screening differenziali per etnia, età e stato socioeconomico. I risultati dovrebbero essere stratificati per età al primo contatto sessuale e storia di vaccinazione per iniziare a districare gli effetti della vaccinazione precoce insieme alle disparità nei tassi di screening.
Avrebbe senso testare le donne prima della vaccinazione se avevano già avuto un’attività sessuale? Forse. Poiché la vaccinazione è profilattica, potremmo ottimizzare i benefici del vaccino e ridurre i danni offrendo la vaccinazione a coloro che non sono ancora infetti (prevenzione primaria) e concentrandoci sullo screening del cancro (prevenzione secondaria) tra coloro che sono già stati infettati da un ceppo di HPV.
Gli adolescenti che intraprendono un’attività sessuale precoce sono a maggior rischio di una serie di problemi di salute mentale e fisica. Il CDC ha recentemente pubblicato un rapporto in cui si afferma: “Quasi una giovane donna su cinque ha subito violenza sessuale, un aumento del 20% dal 2017 “. Circa una ragazza adolescente su 10 ha riferito di essere stata costretta a fare sesso.
La violenza sessuale è una seria preoccupazione e prevenire i contatti sessuali indesiderati dovrebbe essere una priorità. Genitori, autorità sanitarie pubbliche e medici possono aiutare a proteggere le ragazze adolescenti insegnandole ad anticipare le situazioni ad alto rischio. Ciò contribuirà anche a prevenire i tumori cervicali e genitali riducendo i contatti intimi indesiderati. Rafforzare il processo di screening del cancro tra coloro che sono già sessualmente attivi è un altro modo per ridurre la mortalità per cancro cervicale.
A parte l’evidenza che i vaccini HPV causano danni e l’assenza di una solida analisi del rapporto rischio-beneficio, vaccinare gli adolescenti contro una malattia a trasmissione sessuale solleva questioni etiche e morali. Dare a preadolescenti, adolescenti e giovanissimi adulti un vaccino che promette di prevenire una malattia a trasmissione sessuale introduce un rischio morale: possono impegnarsi in pratiche ad alto rischio perché ritengono che sia sicuro farlo.
Con la sensazione di essere protetti, gli adolescenti possono impegnarsi in comportamenti sessuali in tenera età, che sono spesso associati ad altre attività ad alto rischio come l’uso di sostanze. Invece, potremmo indirizzare le risorse per aiutare gli adolescenti a compiere passi concreti per rendere la cura di sé una priorità in un momento in cui gli eventi e le persone intorno a loro mettono alla prova la loro autostima.
Incoraggiare l’influenza sociale positiva
I leader della comunità e i professionisti della sanità pubblica potrebbero investire in attività di promozione della salute, come la costruzione di centri comunitari e palestre per rendere accessibili l’attività fisica regolare e le connessioni sociali indipendentemente dal reddito familiare, consentendo a tutti gli adolescenti di costruire una solida rete sociale con valori condivisi.
I giovani adulti devono anche stabilire buone abitudini alimentari e di sonno, sviluppare un rapporto sano con l’alcol e comprendere il legame tra salute mentale e fisica.
Infine, i genitori impegnati devono essere sostenuti nel rafforzare il senso di appartenenza del figlio all’interno della propria comunità .
Mentre la promessa della tecnologia dei vaccini umani è allettante per prevenire le malattie e persino curare il cancro, dovremmo riflettere razionalmente sulla relazione di lunga data tra virus e umani.
Certamente, i vaccini hanno notevolmente migliorato importanti esiti pediatrici, ma i nuovi vaccini destinati a giovani adulti altrimenti sani devono essere mantenuti agli standard più rigorosi per stimare i rischi e i benefici associati.
La qualità e la trasparenza dei dati sono obbligatorie
I funzionari della sanità pubblica dovrebbero astenersi da raccomandazioni generiche basate su dati scientifici inconsistenti e investire invece in prove solide che possano veramente chiarire a chi un vaccino offre il massimo beneficio. Gli studi clinici devono essere adeguatamente dimensionati e condotti per un periodo sufficientemente lungo da rilevare benefici e rischi. Sicuramente alcuni sottogruppi possono guadagnare valore mentre altri no.
Per proteggere il programma vaccinale degli Stati Uniti , i funzionari dell’industria e le autorità sanitarie devono:
Condurre prove robuste alimentate per rilevare segnali di sicurezza,
Rilasciare tempestivamente i dati anonimi e individuali di prova per l’ispezione pubblica,
Sviluppare analisi rischio-benefici trasparenti e rigorose prima che vengano formulate raccomandazioni e
Sradicare i mandati sui vaccini.
Le politiche etiche sui vaccini sono essenziali per incoraggiare scelte di vita che promuovano una salute mentale e fisica vibrante.
In questo documento, richiamiamo l’attenzione su tre aspettimolto importanti del profilo di sicurezza di queste vaccinazioni.Il primo è la soppressione, ampiamente documentata, dell’immunità innata principalmente attraverso la soppressione dell’IFN-α e la sua cascata di segnalazione associata. Questa soppressione avrà una vasta gamma di conseguenze tra cui, non ultima, la riattivazione di infezioni virali latenti e la ridotta capacità di combattere efficacemente future infezioni.Il secondo è la disregolazione del sistema sia per prevenire che per rilevare la trasformazione maligna geneticamente guidata all’interno delle cellule e il conseguente potenziale per la vaccinazione di promuovere tali trasformazioni.In terzo luogo, la vaccinazione con mRNA interrompe potenzialmente la comunicazione intracellulare effettuata dagli esosomi e induce le cellule che assorbono l’mRNA della glicoproteina spike a produrre alti livelli di esosomi che trasportano la glicoproteina spike, con conseguenze infiammatorie potenzialmente gravi.
Generalità
Le numerose alterazioni dell’mRNA del vaccino nascondono l’mRNA dalle difese cellulari e promuovono un’emivita biologica più lunga e un’elevata produzione di proteina spike. Tuttavia, la risposta immunitaria al vaccino è molto diversa da quella a una vera una vera infezione da SARS-CoV-2. In questo documento, presentiamo le prove che la vaccinazione induce una profonda compromissione della segnalazione dell’interferone di tipo I, che ha diverse conseguenze negative per la salute umana. Le cellule immunitarie che hanno assorbito le nanoparticelle del vaccino rilasciano in circolazione un gran numero di esosomi contenenti proteine spike insieme a microRNA (miRNA) critici che inducono una risposta di segnalazione nelle cellule riceventi in siti distanti. Identifichiamo anche potenziali profondi disturbi nel controllo normativo della sintesi proteica e dei sistemi di controllo del cancro. Questi disturbi hanno potenzialmente un nesso causale con la malattia neurodegenerativa, la miocardite, la trombocitopenia immunitaria, la paralisi di Bell, le malattie del fegato, l’immunità adattativa compromessa, la risposta al danno del DNA compromessa e la tumorigenesi. Mostriamo prove dal database VAERS a sostegno della nostra ipotesi. Riteniamo che una valutazione completa del rapporto rischio/beneficio dei vaccini a mRNA li metta in discussione come contributori positivi alla salute pubblica.
Possibili “paths” di induzione di patologie da vaccini a mRNA.
Questo paper riassume l’attuale letteratura sull’mRNA e sui suoi effetti sulla biologia molecolare all’interno delle cellule umane. Riconosciamo che esiste un’ampia gamma di opinioni in questa fase nascente della tecnologia dell’mRNA. Dato il suo diffuso dispiegamento prima del lavoro di base su tanti dei meccanismi di cui discutiamo qui, riteniamo che il nostro lavoro sia importante per fornire un’ampia comprensione delle revisioni presenti e future relative al fiorente lavoro molecolare preclinico svolto in quest’area.
In questo articolo, viene analizzata la letteratura scientifica che suggerisce che la vaccinazione con un vaccino a mRNA avvia una serie di eventi biologici che non solo sono diversi da quelli indotti dall’infezione, ma sono in molti modi dimostrabilmente controproducenti per la competenza immunitaria sia a breve che a lungo termine e normale funzione cellulare. Queste vaccinazioni hanno ora dimostrato di sottoregolare i percorsi critici relativi alla sorveglianza del cancro, al controllo delle infezioni e all’omeostasi cellulare. Introducono nel corpo materiale genetico altamente modificato. Una prestampa ha rivelato una notevole differenza tra le caratteristiche della risposta immunitaria a un’infezione da SARS-CoV-2 rispetto alla risposta immunitaria a un vaccino mRNA contro COVID-19 (Ivanova et al., 2021).
L’analisi dell’espressione genica differenziale delle cellule dendritiche periferiche ha rivelato una drammatica sovraregolazione degli interferoni di tipo I e II (IFN) nei pazienti con COVID-19, ma non nei vaccinati.
Un’osservazione notevole che hanno fatto è stata che c’era un’espansione delle cellule staminali e progenitrici ematopoietiche circolanti (HSPC) nei pazienti COVID-19, ma questa espansione era notevolmente assente dopo la vaccinazione. Anche una sorprendente espansione dei plasmablasti circolanti osservata nei pazienti COVID-19 non è stata osservata nei vaccinati. Tutte queste osservazioni sono coerenti con l’idea che i vaccini anti-COVID-19 sopprimono attivamente la segnalazione IFN di tipo I, come discuteremo di seguito. In questo documento ci concentreremo ampiamente, anche se non esclusivamente, sulla soppressione dell’IFN di tipo I indotta dalla vaccinazione e sulla miriade di effetti a valle che ciò ha sulla relativa cascata di segnalazione.
I vaccini a mRNA prodotti da Pfizer/BioNTech e Moderna sono stati visti come un aspetto essenziale degli sforzi per controllare la diffusione di COVID-19…
I governi sono reticenti a considerare la possibilità che queste “vaccinazioni” a mRNA possano causare danni in modi inaspettati, e soprattutto che tali danni possano persino superare i benefici ottenuti nella protezione da malattie gravi.
È ora chiaro che gli anticorpi indotti dai vaccini svaniscono in appena 3-10 settimane dopo la seconda dose(Shrotri et al., 2021), tanto che alle persone viene consigliato di farsi iniezioni di richiamo a intervalli regolari (Centers for Disease Controllo e prevenzione, 2021b). È anche diventato evidente che varianti in rapida evoluzione come il ceppo Delta e ora Omicron stanno mostrando resistenza agli anticorpi indotti dai vaccini, attraverso mutazioni nella proteina spike(Yahi et al., 2021). Inoltre, è diventato chiaro che i vaccini non prevengono la trasmissione della malattia, ma si può solo affermare che riducano la gravità dei sintomi (Kampf, 2021a). Uno studio che ha confrontato i tassi di vaccinazione con i tassi di infezione da COVID-19 in 68 paesi e 2947 contee negli Stati Uniti all’inizio di settembre 2021, non ha trovato alcuna correlazione tra i due, suggerendo che questi vaccini non proteggono dalla diffusione della malattia(Subramanian e Kumar, 2947). Per quanto riguarda la gravità dei sintomi, anche questo aspetto comincia a essere messo in dubbio, come dimostra un focolaio in un ospedale israeliano che ha portato alla morte di cinque pazienti ospedalieri completamente vaccinati(Shitrit et al., 2021). Allo stesso modo, Brosh-Nissimov et al. (2021) hanno riferito che 34/152 (22%) dei pazienti completamente vaccinati tra 17 ospedali israeliani sono morti di COVID-19.
La crescente evidenza che i vaccini fanno poco per controllare la diffusione della malattia e che la loro efficacia diminuisce nel tempo rende ancora più imperativo valutare il grado in cui i vaccini potrebbero causare danni. Che le vaccinazioni con mRNA della proteina spike modificata da SARS-CoV-2 abbiano impatti biologici è fuori discussione. Qui tentiamo di distinguere quegli impatti da vaccini a mRNA da quelli derivanti dall’infezione naturale e di stabilire un quadro meccanicistico che colleghi quegli impatti biologici unici alle patologie ora associate alla vaccinazione. Riconosciamo che i collegamenti causali tra gli effetti biologici avviati dalla vaccinazione mRNA e gli esiti avversi non sono stati stabiliti nella grande maggioranza dei casi.
Il Ruolo degli IFN di Tipo 1
Gli IFN di tipo I svolgono un ruolo importante nella risposta immunitaria a molteplici fattori di stress. Infatti, hanno goduto di un valore terapeutico clinico come opzione terapeutica per una varietà di malattie e condizioni, tra cui infezioni virali, tumori solidi, disturbi mieloproliferativi, neoplasie ematopoietiche e malattie autoimmuni come la sclerosi multipla (Passegu e Ernst, 2009).
Come gruppo, gli IFN svolgono ruoli estremamente complicati e pleiotropici che sono coordinati e regolati attraverso l’attività della famiglia dei fattori regolatori IFN, o IRF (Kaur e Fang, 2020). IRF9 è più direttamente coinvolto nell’immunità antivirale e antitumorale e nella regolazione genetica (Alsamman e El-Masry, 2018; Huang et al., 2019; Zitvogel et al., 2015).
Strettamente correlate a questo sono le cellule dendritiche plasmacitoidi (pDC), un raro tipo di cellula immunitaria che circola nel sangue ma migra verso gli organi linfoidi periferici durante un’infezione virale. Rispondono a un’infezione virale aumentando nettamente la produzione di IFN di tipo I. L’IFN-α rilasciato nei linfonodi induce le cellule B a differenziarsi in plasmablasti. Successivamente, l’interleuchina-6 (Il-6) induce i plasmablasti ad evolversi in plasmacellule che secernono anticorpi (Jego et al., 2003). Pertanto, gli IFN svolgono un ruolo fondamentale sia nel controllo della proliferazione virale sia nell’induzione della produzione di anticorpi. Centrale sia per l’immunità antivirale che per quella antitumorale, l’IFN-α è prodotto da macrofagi e linfociti quando viene colpito da infezioni virali o batteriche o incontra cellule tumorali (De Andrea et al., 2002). Il suo ruolo come potente terapia antivirale è stato riconosciuto nel trattamento delle complicanze del virus dell’epatite C (Feng et al., 2012), dell’infezione da citomegalovirus (Delannoy et al., 1999), dell’infezione cronica da virus ebola attivo (Sakai et al., 1998 ), malattia infiammatoria intestinale associata a infezione da herpes virus (Ruther et al., 1998) e altri.
Alterazione del Signaling Antitumorale dell’IFN-1
La segnalazione alterata dell’IFN di tipo I è collegata a molti rischi di malattia, in particolare il cancro, poiché la segnalazione dell’IFN di tipo I sopprime la proliferazione sia dei virus che delle cellule tumorali arrestando il ciclo cellulare, in parte attraverso la sovraregolazione di p53, un gene oncosoppressore e varie cicline -inibitori della chinasi dipendenti (Musella et al., 2017; Matsuoka et al., 1998). L’IFN-α induce anche la presentazione dell’antigene di classe 1 di maggiore istocompatibilità (MHC) da parte delle cellule tumorali, facendole riconoscere più facilmente dal sistema di sorveglianza del cancro (Heise et al., 2016; Sundstedt et al., 2008). La gamma di effetti antitumorali avviati dall’espressione di IFN-α è sbalorditiva e si verifica attraverso meccanismi sia diretti che indiretti.Gli effetti diretti includono l’arresto del ciclo cellulare, l’induzione della differenziazione cellulare, l’inizio dell’apoptosi, l’attivazione di natural killer e cellule T CD8+ e altri(Schneider et al., 2014).
“Vaccini” a mRNA Non Conformi al Controllo di Qualità Cellulare
Questo studio (McKernan et al., 2021) ha dimostrato che esiste un significativo arricchimento del contenuto di GC (Guanina e Citosina) negli mRNA dei vaccini (53% in BNT162b2 e 61% in Moderna mRNA-1273) rispetto all’mRNA nativo di SARS-CoV-2 (36%). Il contenuto arricchito di GC degli mRNA è il risultato dell’ottimizzazione del codone eseguita durante lo sviluppo degli mRNA utilizzati nei vaccini SARS-CoV-2, apparentemente senza determinare l’effetto sulle strutture secondarie, in particolare la formazione del quadruplex della guanina(G quadruplex).
Non Ottimizzazione dei Codoni e Produzione di Proteine Aliene
L’ottimizzazione del codone descrive la produzione di polipeptidi e proteine sintetici ottimizzati per il codone utilizzati nelle terapie biotecnologiche (come gli mRNA sintetici utilizzati per la vaccinazione SARS-CoV-2). Le assegnazioni alterate del codone all’interno del modello di mRNA aumentano notevolmente la quantità di polipeptidi e/o proteine prodotte(Mauro e Chappell, 2014). La sostituzione del codone sinonimo comporta anche un cambiamento nei ruoli normativi e strutturali multifunzionali delle proteine risultanti(Shabalina et al., 2013). Per questo motivo, l’ottimizzazione del codone è stata messa in guardia a causa dei suoi conseguenti cambiamenti che causano perturbazioni nella conformazione secondaria dei prodotti proteici con effetti potenzialmente devastanti sulla loro risultante immunogenicità, efficacia e funzione(Zhou et al., 2013; Agashe et al., 2013 ). In particolare, varie malattie umane sono il risultato di polimorfismi nucleotidici sinonimi(McCarthy et al., 2017).
Implicazioni Inquietanti – Compromissione dei Blocchi Protettivi Anticancro
La glicoproteina spike SARS-CoV-2 modifica la produzione di esosomi della cellula ospite. La trasfezione delle cellule con il gene della proteina spike e la successiva produzione della proteina spike SARS-CoV-2 si traduce in quelle cellule che generano esosomi contenenti microRNA che sopprimono la produzione di IRF9 mentre attivano una serie di trascrizioni geniche pro-infiammatorie (Mishra e Banerjea, 2021). Poiché questi vaccini sono specificamente progettati per indurre una produzione elevata e continua di glicoproteine spike SARS-CoV-2, le implicazioni sono inquietanti. Come descritto sopra, l’inibizione di IRF9 sopprimerà TRAIL(Trans-Allegheny Interstate Line) e tutti i suoi effetti regolatori e a valle che inducono l’apoptosi. Ci si dovrebbe anche aspettare che la soppressione dell’IRF9 tramite microRNA esosomiale comprometta gli effetti protettivi contro il cancro dell’attività del gene BRCA2, che dipende da quella molecola per la sua attività come descritto sopra. I tumori associati a BRCA2 includono cancro al seno, alle tube di Falloppio e alle ovaie per le donne, cancro alla prostata e al seno per gli uomini, leucemia mieloide acuta nei bambini e altri (National Cancer Institute, 2021).
Segnalazione apoptotica indotta da TRAIL. TRAIL avvia la morte cellulare legandosi ai recettori della morte proapoptotici DR4 o DR5 che colocalizza i loro domini di morte intracellulare.
È stato anche dimostrato che la vaccinazione sopprime sia IRF7 che STAT2(Liu et al., 2021). Ci si può aspettare che ciò interferisca con gli effetti protettivi contro il cancro di BRCA1 come descritto sopra. I tumori associati all’attività BRCA1 compromessa comprendono il cancro al seno, all’utero e alle ovaie nelle donne; cancro alla prostata e al seno negli uomini; e un modesto aumento del cancro al pancreas sia per gli uomini che per le donne(rischio di cancro e gene BRCA1, 2021).
Riattivazione della Varicella-Zoster
La segnalazione del recettore IFN di tipo I nelle cellule T CD8+ è fondamentale per la generazione di cellule effettrici e di memoria in risposta a un’infezione virale (Kolumam et al., 2005). Le cellule T CD8+ possono bloccare la riattivazione dell’infezione latente da herpes nei neuroni sensoriali (Liu et al., 2000). Se la segnalazione dell’IFN di tipo I è compromessa, come accade dopo la vaccinazione ma non dopo l’infezione naturale da SARS-CoV-2, anche la capacità delle cellule T CD8+ di tenere sotto controllo l’herpes sarebbe compromessa. Potrebbe essere questo il meccanismo al lavoro in risposta ai vaccini?
Trombocitopenia Immunitaria
La trombocitopenia immunitaria è una malattia autoimmune, in cui il sistema immunitario attacca le piastrine circolanti. La porpora trombocitopenica immunitaria (ITP) è stata associata a diverse vaccinazioni, tra cui morbillo, parotite, rosolia (MMR), epatite A, varicella, difterite, tetano, pertosse (DPT), poliomielite orale e influenza (Perricone et al., 2014). Sebbene vi sia un’ampia consapevolezza che i vaccini basati sul DNA dell’adenovirus possono causare trombocitopenia trombotica immunitaria indotta da vaccino(VITT)(Kelton et al., 2021), i vaccini a mRNA non sono privi di rischi per la VITT, poiché sono stati pubblicati casi di studio che documentano tale eventi, inclusa la trombosi del seno venoso cerebrale mortale e fatale(Lee et al., 2021; Akiyama et al., 2021; Atoui et al., 2022; Zakaria et al., 2021). Si ritiene che il meccanismo coinvolga gli anticorpi VITT che si legano al fattore piastrinico 4 (PF4) e formino immunocomplessi che inducono l’attivazione piastrinica.Le successive cascate di coagulazione causano la formazione di microcoaguli diffusi nel cervello, nei polmoni, nel fegato, nelle gambe e altrove, associati a un drastico calo della conta piastrinica(Kelton et al., 2021). La reazione al vaccino è stata descritta come molto simile alla trombocitopenia indotta da eparina(HIT), tranne per il fatto che la somministrazione di eparina non è coinvolta (Cines e Bussel, 2021).(Fine prima parte)
