Anergia – Fisiologismo immunitario da rispettare

Anergia, nota anche come anergia clonale

[1]Anergia, ovvero quando il sistema immunitario risponde con una “non-infiammazione” dei tessuti, ovvero uno stato di immunoresponsività, ossia di inattivazione o assenza d’infiammazione durante una normale risposta immunitaria. Perché il sistema immunitario in sviluppo dunque minimizza la produzione di citochine e chemochine pro-infiammatorie e la produzione di cellule linfocitarie di tipo T rispetto a quella delle cellule linfocitarie di tipo B? Ci sarà pure una ragione per cui il sistema immunitario in età pediatrica è in grado di modulare la propria risposta antiinfiammatoria – di fatto neutralizzandola – nei confronti del microbiota (soprattutto a livello intestinale)? Dunque un “fattore di tempestività” (il sistema immunitario infantile che si “concilia” con il microbiota intestinale lasciandogli fare il suo lavoro preparatorio – il terreno – al futuro sistema immunitario) pre-ordinato dalla genetica, unito ad un “fattore di opportunità” (una dichiarazione di pace e di cooperazione finalizzata ad una coesistenza reciproca) per il mantenimento, in definitiva, di un’omeòstasi duratura fra il corpo umano e i miliardi di microorganismi ospitati nel suo microbiota

Anergia, nota anche come anergia clonale
Anergia, nota anche come anergia clonale
In presenza di stimoli microbici, i macrofagi intestinali presenti nella mucosa intestinale [2] attuano una produzione ‘minimizzata’, ossia quasi pressoché nulla di citochine in contemporanea alla [3] sotto-regolazione di chemochine pro-infiammatorie: è interessante constatare come la mucosa dell’intestino tenue (o piccolo intestino) sia caratterizzata dall’[1]assenza d’infiammazione, nonostante la costante esposizione a batteri immunostimolanti ed a prodotti batterici in generis

Il sistema immunitario in sviluppo è quindi caratterizzato dalla produzione [4, 5] ‘minimizzata’ di citochine pro-infiammatorie e dallo sviluppo ‘asimmetrico’ delle cellule linfocitarie di tipo T rispetto a quelle di tipo B a favore di risposte regolatorie

Nonostante tale risposta immunitaria così ‘smussata’ potrebbe portare ad un’elevata suscettibilità alle infezioni, tale connubio regolatorio assicura che la colonizzazione dei microorganismi nel tratto gastro-intestinale avvenga senza rilascio di citochine/chemochine pro-infiammatorie, e quindi in [1]anergia, ossia con la caratteristica dell’inattivazione o assenza d’infiammazione

[6] La mucosa intestinale contribuisce quindi a mantenere l’omeostasi, al fine di prevenire un’auto-infiammazione tramite l’attivazione di una profonda sottoregolazione (o regolazione negativa) nel rilascio (avvenente appunto solamente dai 7 anni d’età in poi) di citochine e chemochine pro-infiammatorie da parte dei macrofagi

[2]Tale sottoregolazione in ambito intestinale si estende anche ai recettori Toll-like (in inglese Toll-like Receptor o TLR ) – indotti dal rilascio delle citochine stesse – in quanto tali recettori sono macrofagi intestinali appartenenti alla categoria dei recettori Toll-like, nello specifico TLR3-TLR9. Tale sottoregolazione, estesa ai recettori Toll-like, appartenenti ad una serie di profili molecolari microbo-associati, è caratterizzata a sua volta dall’[1]anergia, ossia dell’inattivazione o assenza d’infiammazione

La sottoregolazione da parte dei macrofagi intestinali per la produzione di interleuchine o IL [2a] interessa anche quella di liposaccaridi e persino quella di IgA, anch’essa atta a promuovere e mantenere un ambiente antinfiammatorio

[2, 7-8b] Molteplici studi scientifici hanno confermato come nell’organismo umano, sino ai 7 anni, sia innaturale la presenza di un elevato numero di citochine e chemochine, e come invero vi sia [9-11] interconnessione della regolazione immunitaria, che include la modulazione del sistema immunitario innatocompresi macrofagi, cellule dendritiche e l’induzione di cellule T regolatorieed è atta a mantenere l’omeostasi microbica e ad indurre meccanismi di difesa antimicrobica promuovendo un ambiente antinfiammatorio, e quindi a favore dall’[1]anergia

Ci si dovrebbe quindi domandare allora:

perché introdurre nell’organismo di un infante in crescita, direttamente nel sangue – bypassando quindi di fatto tutte le naturali barriere difensive – una qualsivoglia sostanza non bio-compatibile che oltretutto altera le naturali fasi dello sviluppo umano, come dovrebbe avvenire in maniera scientificamente dimostrata, ossia caratterizzata da anergia sino ai 7 anni d’età ? Ecco come viene annientato uno dei primi meccanismi difensivi/adattativi/conciliativi: l’anergia

B i b l i o g r a f i a

[1]  Medical definition of Anergy by Medicin Academic

[2] Smythies et al. Inflammation Anergy in Human Intestinal Macrophages Is Due to Smad-induced I B κ α
Expression and NF- B Inactivation κ | doi: 10.1074/jbc.M109.069955

[3] Andrew M. Platt & Allan McI. Mowat. Mucosal macrophages and the regulation of immune responses in the intestine | doi: 10.1016/j.imlet.2008.05.009

[4] PrabhuDas et al. Challenges in infant immunity: implications for responses to infection and vaccines | doi: 10.1038/ni0311-189

[5] Siegrist. Neonatal and early life vaccinology | doi: 10.1016/S0264-410X(01)00028-7

[6] de Medina et al. Intestinal Inflammation and Mucosal Barrier Function | doi: 10.1097/MIB.0000000000000204

[7] Smythies et al. Human intestinal macrophages display profound inflammatory anergy despite avid phagocytic and bacteriocidal activity | doi: 10.1172/JCI200519229

[8] Smith et al. Intestinal macrophages lack CD14 and CD89 and consequently are down-regulated for LPS- and IgA-mediated activities. | doi: 10.4049/jimmunol.167.5.2651

[8a] Dupont et al. Antimicrobial peptides and the enteric mucus layer act in concert to protect the intestinal mucosa | doi: 10.1136/gutjnl-2014-307150

[8b] Million et al. New insights in gut microbiota and mucosal immunity of the small intestine | doi: 10.1016/j.humic.2018.01.004

[9] Garrett et al. Homeostasis and Inflammation in the Intestine | doi: 10.1016/j.cell.2010.01.023

[10] de Medina et al. Intestinal Inflammation and Mucosal Barrier Function | doi: 10.1097/MIB.0000000000000204

[11] Elshar and Begun. The role of barrier function, autophagy, and cytokines in maintaining intestinal homeostasis | doi: 10.1016/j.semcdb.2016.08.018

Glossario

Cellule denditriche: sono cellule che appartengono al sistema immunitario con la funzione di presentare l’antigene ai linfociti B e T. Le cellule dendritiche nascono dalle cellule staminali emopoietiche nel midollo osseo e sono le più importanti dell’insieme delle APC (Antigen presenting cell), insieme ai macrofagi e ai linfociti B. Il loro nome deriva dalla particolare forma ramificata che assumono. Prima della maturazione sono presenti nei tessuti non linfoidi, e in particolare dove è più comune incontrare antigeni (per es., la cute e le mucose)

L’incontro con l’antigene dà inizio alla maturazione delle cellule dendritiche, legata anche a segnali chimici molto precisi, e in particolare alla presenza delle molecole di mediatori dell’infiammazione. Dopo l’incontro, l’antigene viene internalizzato per fagocitosi e processato da parte della cellula; quest’ultima migra dal tessuto non linfoide verso gli organi linfatici secondari (linfonodi, milza), le proteine antigeniche ottenute con la degradazione del patogeno vengono quindi esposte al fine di presentare l’antigene ai linfociti T

Fonte: Enciclopedia della Scienza e della Tecnica by Treccani

Cellule linfoidi o linfociti : sono cellule presenti nel sangue che costituiscono tra il 20 e il 40% dei leucociti (secondo i dati delle formule leucocitarie riconosciute). Hanno la dimensione di 7-15 micrometri (piccoli linfociti fino a 8 micrometri e grandi linfociti da 9 in su), con un nucleo rotondeggiante, un citoplasma scarso che si riduce a un sottile anello e pochi granuli, al microscopio elettronico è possibile distinguere un nucleolo (contrariamente a quanto si pensasse precedentemente). Svolgono un ruolo molto importante nel sistema immunitario, essendo la struttura portante della nostra risposta immunitaria adattativa (ovvero specifica per un tipo di antigene)

I linfociti derivano dalla linea linfoide delle lt, cellule staminali multipotenti presenti nel midollo osseo e a seconda del luogo, all’interno dell’organismo, nel quale avviene la maturazione cellulare, si ottengono due linee linfocitarie ben distinte: i linfociti B (da Bursa, con riferimento alla ‘borsa di Fabrizio’ scoperta da Girolamo Fabrici d’Acquapendente negli uccelli e dove si sviluppano i linfociti B ) e i linfociti T (dalla ghiandola del timo). Il luogo di maturazione dei linfociti risulta appunto diverso a seconda delle caratteristiche che questi hanno: il linfocita T infatti matura pienamente nel timo, mentre i linfociti B e NK (Natural Killer, i nostri linfociti “ancestrali”) hanno piena maturazione nel midollo osseo, ovvero dove nascono

Fonti: MedecoEnciclopedia della Scienza e della Tecnica by Treccani

Chemochine: sono particolari citochine (➔citochina) importanti nella dinamica di processi infiammatori, sono prodotte da varie cellule quali i macrofagi, i linfociti, i monociti e le piastrine ed esplicano la loro azione su recettori di membrana in grado di legare diverse chemochine fra loro (una stessa molecola di chemochina può combinarsi con più recettori). Sono le proteine responsabili del richiamo delle cellule dell’immunità –fra cui i monociti ed i linfociti– che mediano la risposta immunitaria innata e anche quella acquisita. Sono una sottoclasse di citochine

Fonti: Enciclopedia della Scienza e della Tecnica by TreccaniBiologiaWiki

Citochine: sono molecole di natura proteica, sintetizzate dalle cellule dell’immunità: ad es., i macrofagi sintetizzano le citochine subito dopo il riconoscimento del profilo estraneo e alla fagocitosi. Le citochine hanno il ruolo di mediare la c.d. infiammazione, attraverso il richiamo di altri tipi cellulari, ed in questo caso si definiscono chemochine. Un altro compito delle citochine è di carattere sistemico poiché agiscono sull’ipotalamo, modulando l’innalzamanto della temperatura corporea

Controllano inoltre l’infiammazione, la risposta immunitaria, la crescita e il differenziamento cellulare in quanto mediatori intercellulari

Fonti: Enciclopedia della Scienza e della Tecnica by TreccaniBiologiaWiki

Interleuchine: sono proteine di piccole dimensioni, appartenenti alla famiglia delle citochine (➔citochina) , che vengono secrete dai leucociti durante la risposta immunitaria. Promuovono la differenziazione e la proliferazione di determinate popolazioni di linfociti

Fonti: Enciclopedia medica by SapereEnciclopedia della Scienza e della Tecnica by Treccani

Macrofagi: sono cellule del sangue e dei tessuti connettivi, di dimensioni relativamente grandi, dotati di proprietà fagocitarie, grazie alle quali, con meccanismi enzimatici, fagocitano, digeriscono ed eliminano protozoi, cellule e loro detriti, tessuti o sostanze estranee all’organismo. Svolgono un ruolo essenziale in immunologia poiché in grado di presentare l’antigene

Fonti: Enciclopedia medica by SapereEnciclopedia della Scienza e della Tecnica by Treccani

Monociti: si formano nel midollo osseo, passano nel sangue e raggiungeno i tessuti dove matura a macrofago. I monociti macrofagi sono cellule importanti per la difesa immunitaria

Fonte: Enciclopedia medica by Sapere

Omeòstasi: è la tendenza naturale al mantenimento di un relativo stato di equilibrio interno delle proprietà chimico-fisiche di un organismo. I meccanismi omeostatici agiscono a livello delle cellule, dei tessuti e degli organi e riguardano diversi parametri: la temperatura corporea, il pH del sangue, il battito cardiaco, la pressione sanguigna, la concentrazione di glucosio nel sangue (o glicemia), e molti altri

Fonti: WeSchoolTreccani

Adiuvanti Vaccinali: Autoimmunità Indotta nel Salmone Atlantico

Al fine di prevenire numerose malattie infettive onerose da sostenere, i salmoni d’allevamento vengono vaccinati per via intraperitoneale con vaccini contenenti adiuvante su base oleosa e un numero di antigeni diversi (Sommerset et al., 2005).

La quantità di vaccino utilizzata, adeguata al peso corporeo del salmone, è considerevolmente più alta rispetto a quella somministrata ai mammiferi (Koppang et al., 2008), il che può spiegare la maggiore frequenza e gravità degli effetti collaterali indotti dal vaccino nei salmoni rispetto ai mammiferi e agli uomini Il salmone ricevente può sviluppare nel tempo modificazioni patologiche da lievi a gravi come conseguenza della vaccinazione.

Le reazioni avverse osservate includono tasso di crescita alterato, diminuzione della qualità della carcassa, deformità spinali, uveite e reazioni infiammatorie nella cavità addominale, a causa dell’attivazione della MHC, probabilmente causata dagli adiuvanti nei vaccini (Koppang et al., 2003, 2004 , 2005; Evensen et al., 2005).

Autoanticorpi Salmone a seguito vaccinazioni
Abs antinucleare /citoplasmatico mediante immunofluorescenza. A, i sieri di salmone vaccinato contengono autoanticorpi che si legano alle cellule del sangue del salmone. Fonte: http://www.jimmunol.org/content/181/7/4807

Nel salmone atlantico vaccinato, per quanto riguarda il fattore reumatoide, antinucleare e anticitoplasmatico, sono stati rilevati autoanticorpi, GLN formazione di immuno-complessi e infiammazione granulomatosa cronica (Koppang et al., 2008; Haugarvoll et al., 2010).

Queste reazioni autoimmuni sistemiche sono state potenzialmente collegate agli adiuvanti su base oleosa contenuti nei vaccini. Tuttavia, sia che ciò sia dovuto alla ridistribuzione dell’olio dei componenti del vaccino iniettato o ad una risposta infiammatoria generalizzata, o ad entrambi, non può essere direttamente dedotto (Haugarvoll e Koppang, 2005; Koppang et al., 2005, 2008; Haugarvoll et al., 2010).

Experimental Models of Adjuvants – N. Bassi, M. Gatto, A. Ghirardello, and A. Doria. Division of Rheumatology, Department of Medicine, University of Padua, Padua, Italy. Cap. 3 (pp. 36, 37, 38) del testo“Vaccines & Autoimmunity” di Yehuda Shoenfeld et al. – 2015.

Salmoni, Vaccini e Autoimmunità Indotta
Salmoni, Vaccini e Autoimmunità Indotta

Vaccination-Induced Systemic Autoimmunity in Farmed Atlantic Salmon – Erling O. Koppang, Inge Bjerkås, Erlend Haugarvoll, Edward K. L. Chan, Nancy J. Szabo, Nobutaka Ono, Bunshiro Akikusa, Emilio Jirillo, Trygve T. Poppe, Harald Sveier, Brit Tørud and Minoru Satoh.

Vaccination and consumer perception of seafood quality. (PMID:15962487). Engelstad, M.. 2005. Vaccination and consumer perception of seafood quality. Dev. Biol. 121: 245-254.  In questa indagine viene evidenziato come, a differenza di altri segmenti della produzione alimentare internazionale, l’acquacoltura non è stata finora associata a importanti scandali alimentari/igienico-sanitari. Tuttavia, a causa della maggiore attenzione per la sicurezza alimentare, l’industria ittica e le aziende associate devono rispondere e documentare tutti gli aspetti relativi ai loro prodotti e processi. Le vaccinazioni dei salmoni sono uno di questi.

Vaccines for fish in aquaculture, , & – Pages 89-101 | Published online: 09 Jan 2014. In questa indagine viene considerato l’impiego dei vaccini antibatterici per gli allevamenti ittici ma vengono prospettati per questi ultimi anche i vaccini a virus vivo.

Lymphoid organ development: from ontogeny to neogenesis  – Danielle L Drayton,  Shan Liao, Rawad H Mounzer, Nancy H Ruddle – Nature Immunology volume 7, pages 344–353 (2006). In questo lavoro si pone l’attenzione sugli organi linfoidi..Lo sviluppo degli organi linfoidi può essere visto come un continuum. Ad una estremità sono gli organi linfoidi secondari “canonici”, compresi i linfonodi e la milza; all’altra estremità ci sono organi linfoidi “ectopici” o terziari, che sono accumuli cellulari che si manifestano durante l’infiammazione cronica attraverso il processo di neogenesi linfoide. Gli organi linfoidi secondari sono geneticamente “preprogrammati” e “prepatternati” durante l’ontogenesi, mentre gli organi linfoidi terziari si originano sotto gli  influssi ambientali e non sono limitati a specifiche “finestre” di sviluppo o posizioni anatomiche. Tra questi due confini ci sono altri tipi di tessuti linfoidi meno sviluppati dal punto di vista ambientale ma più regolati dal punto di vista ambientale, come le “placche di Peyer”, il tessuto linfoide associato all’area nasale, il tessuto linfoide associato ai bronchi e il tessuto linfoide associato al bronco inducibile.

Conclusioni parziali

Il riferimento ad alcuni dei numerosissimi studi sull’ autoimmunità indotta dagli adiuvanti minerali presenti nei vaccini impiegati negli allevamenti ittici intensivi vuole evidenziare: 1) il problema della sicurezza alimentare di questi animali e, allo stesso tempo, 2) quello relativo alla comprensione del fatto che attraverso le vaccinazioni (anche negli umani) vengono stimolati gli organi linfoidi di terzo livello, ossia le “Placche di Peyer” e gli altri organi linfoidi ad esse assimilabili. Lo spunto per una riflessione ulteriore è aperto.

 

 

 

Adiuvanti: Sindrome indotta da Vaccini nella Pecora

ASIA - Autoimmune Syndrome Induced by vaccine Adjuvants.

In questo studio recentissimo (2018) pubblicato su Veterinary Pathology”, è stato osservato come la vaccinazione routinaria (in cui siano presenti adiuvanti) delle pecore provoca l’accumulo di alluminio in tutto il corpo e induce alterazioni comportamentali patologiche.

Studiamo (e troviamo prove per questo) gli effetti avversi dell’alluminio iniettato nel bestiame ma il CDC e l’ACIP evitano di studiarlo nei nostri figli.

… L’iniezione ripetitiva di vaccini contenenti Alluminio negli ovini è stata correlata a una sindrome sistemica, precedentemente non segnalata, la cosiddetta sindrome autoimmune/infiammatoria ovina indotta da adiuvanti negli animali vaccinati, ha dimostrato dei cambiamenti significativi nel profilo interleuchinico e nei modelli di interazione intragruppo (cioè aumento del mordere del vello e irrequietezza) al crescere del numero cumulativo di iniezioni.

adiuvanti
ASIA – Autoimmune Syndrome Induced by vaccine Adjuvants.
Questi risultati coincidono con le precedenti osservazioni sulla sindrome ASIA ovina. I gruppi di trattamento hanno anche mostrato livelli più alti di biomarcatori dello stress …”

Nota di Davide Suraci: la “Sindrome della pecora ASIAimita in molti aspetti le patologie neurologiche umane legate agli adiuvanti Alluminio (Lujanet al., 2013). La fase cronica avversa di questa sindrome colpisce il 50-70% delle greggi e fino al 100% degli animali all’interno di un gregge.

“…Il quadro patologico è caratterizzato da gravi compromissioni neurocomportamentali, tutti coerenti con la tossicità dell’Alluminio (irrequietezza, mordere compulsivo del vello, la debolezza generalizzata, i tremori muscolari, la perdita di risposta agli stimoli, atassia,tetraplegia, stupore, coma e morte), lesioni infiammatorie nel cervello e la presenza di Alluminio nei tessuti del sistema nervoso centrale (Lujan et al., 2013). Il principale cambiamento istopatologico nella fase cronica della Sindrome della pecora ASIA si rileva nel midollo spinale e consiste in necrosi neuronale multifocale e perdita di neuroni sia nella colonna dorsale che ventrale della materia grigia….”

Special Thanks to Christine Flores