citochine Archivi - Autoimmunity Reactions

Agosto 18, 2019Agosto 18, 2019

Istamina, Dentizione e Autoimmunità

L’istamina è una delle ammine biogene più versatili con molteplici ruoli durante la risposta immunitaria e nei disturbi allergici. Con quattro distinti recettori accoppiati a proteine G (H1R, HER, H3R e H4R), siti di legame istaminico intracellulare (molto probabilmente membri della famiglia del citocromo P450) e un trasportatore di membrana (Organic Cation Transporter; OCT3) espresso in varie cellule immunocompetenti , può intrattenere una complessa rete di interazioni. Queste “vie” di segnalazione sono espresse in modo differenziale, a seconda dello stadio di differenziazione o di attivazione delle cellule bersaglio, aggiungendo così un ulteriore grado di complessità al sistema. Per questo motivo, i dati pubblicati sono a volte in conflitto e variano a seconda del particolare tipo di cella o delle risposte analizzate e degli approcci sperimentali utilizzati.

D’altra parte, l’istamina è generata da diverse cellule durante la risposta immunitaria, non solo attraverso il rilascio di depositi intracellulari in mastociti o basofili in risposta a stimoli IgE-dipendenti o indipendenti, ma anche attraverso la neosintesi catalizzata dall’istidina decarbossilasi (HDC) in un certo numero di cellule ematopoietiche che secernono l’ammina immediatamente senza conservazione preliminare.

Queste caratteristiche consentono all’istamina di mettere a punto il sottile equilibrio tra immunità e tolleranza agendo sulle cellule dendritiche, sulle cellule immunoregolatrici, sulla polarizzazione delle cellule T e sulla produzione di citochine, aprendo la strada a nuove strategie farmacologiche per controllare la reattività immunitaria durante i disturbi immunitari, come l’autoimmunità.

Fonte: Histamine, immune cells and autoimmunity.

Cos’è [01] un’infiammazione? Tale fase corrisponde molto genericamente alla risposta [02] del sistema immunitario a stimoli, sia interni che esterni.

Ci sono cinque segni che possono indicare [01] un’infiammazione acuta:

- rossore
- calore e/o aumento della temperatura corporea
- gonfiore
- dolore
- perdita della funzionalità

Si verifica una perdita della funzionalità, ad esempio, quando l’infiammazione ad un arto ne rende impossibile il movimento o quando il [03] l’olfatto viene compromesso durante un raffreddore, oppure quando la respirazione diviene difficoltosa in casi di affezioni delle vie respiratorie.

Nota: non tutti i segni sono presenti in ogni [01] infiammazione: in alcuni casi essi si verificano “silenziosamente” e senza causare alcun sintomo.

Molte differenti [04] cellule immunitarie possono prendere parte ad [01] un’infiammazione, rilasciando sostanze diverse, chiamate mediatori dell’infiammazione: questi includono il [05] tessuto, gli [06] ormoni, la bradichinina – un composto rilasciato nel sangue in alcune circostanze che causa la contrazione della muscolatura liscia e la dilatazione dei vasi sanguigni. È un peptide che comprende nove residui di amminoacidi– e [07] l’istamina. Essi causano l’espansione dei [08] vasi sanguigni presenti nei tessuti infiammati, consentendo ad una maggiore quantità di sangue di raggiungere tali tessuti, che si arrossano e si riscaldano.

Quindi, l’infiammazione è innescata da una lesione o da una ferita dovuta a stimoli interni o esterni, nel nostro caso la dentizione: questa fase comporta uno stress meccanico (dovuto alla crescita dei denti) ed alla fine lacerazione di cellule e tessuti, che rilascia contenuti intracellulari nello spazio extracellulare attivando le cellule immunitarie residenti, che a loro volta rilasciano i cosiddetti “fattori pro-infiammatori”, un cocktail di diverse sostanze chimiche che attivano una poderosa risposta infiammatoria.

L’infiammazione stessa può anche causare patologie autoimmuni croniche.

Un’infiammazione non è sempre una risposta utile del corpo. In alcune malattie il sistema immunitario combatte per errore le proprie cellule, provocando reazioni infiammatorie dannose.

Istamina e sistema istaminergico

[09] Il concetto di “sistema istaminergico“ ha ottenuto l’accettazione generale solo nel 1984, dopo la dimostrazione immunoistochimica che il nucleo tuberomamillare (TM) era l’unica sede dei neuroni istaminergici e l’origine [10, 11] di proiezioni istaminergiche ampiamente distribuite. Ora si pensa che il sistema istaminergico dei nuclei tuberomamillari (TM) coordini gli stati generali di metabolismo e coscienza, incluso il letargo ed il componente sedativo dell’anestesia.

L’istamina è una molecola di segnalazione presente nello stomaco, nella pelle, nei sistemi immunitario e nervoso. L’ipotalamo posteriore è l’unica fonte di neuroni contenenti istamina, che innervano l’intero sistema nervoso centrale e sono attivi esclusivamente durante la veglia. Tre dei quattro recettori noti dell’istamina metabotropici sono ampiamente espressi nel cervello.

È formata all’interno e rilasciata dai neuroni del sistema nervoso centrale ed è un importante [09, 09a, 12] regolatore di diverse funzioni cerebrali. [13, 14] I recettori dell’istamina sono tutti espressi in modelli distinti nel cervello.

Paradossalmente, l’esistenza di ruoli ben consolidati per l’istamina al di fuori del sistema nervoso è un fattore che ha ostacolato l’accettazione di questa ammina in funzione di messaggero neuronale!

Oltre all’istamina, i nuclei tuberomamillari (TM) contengono altri neurotrasmettitori e modulatori: l’enzima sintetizzante qual è l’acido γ-amminobutirrico GABA e gli [15-17] anticorpi anti-GADA o decarbossilasi dell’acido glutammico (glutamic acid decarboxylase o GAD ) [18] sono presenti in molteplici neuroni tuberomamillari.

Cellule contenenti (e rilasciatrici di) istamina

In molte specie, una percentuale significativa dell’istamina cerebrale totale si trova nei mastociti, da dove viene rilasciata e può influenzare i recettori neuronali, ad esempio durante l’infiammazione. Il [19] ricambio dell’istamina nei mastociti è molto più lento che nei neuroni (si veda l’immagine qui sopra)

L’attività dei neuroni istaminergici è [20, 21] alta durante il risveglio e l’attenzione, e bassi o assenti durante il sonno. Si ritiene che l’inibizione durante il sonno sia principalmente mediata dalla produzione di GABA dall’area preoptica ventrolaterale (VLPO), una regione del cervello che mostra un’elevata attività durante la fase di sonno profondo

Nell’amigdala [22] l’attivazione dei recettori istaminergici (o dell’istamina) H3 migliore il consolidamento della memoria della paura, mentre gli antagonisti dei recettori H3 [23] danneggiano tale memoria della paura. La somministrazione sistemica di R-α-metilistamina, sostanza antagonista dei recettori H3 – che avvia una risposta fisiologica in combinazione con un recettore – [24, 25] migliora la memoria spaziale nelle cavie da laboratorio, in specifico nei topi.

Somministrazione sistemica di R-α-metilistamina, sostanza agonista dei recettori H3.

I risultati sono coerenti con il concetto che l’istamina è coinvolta nei meccanismi limbici dell’apprendimento e della memoria, specialmente attraverso il recettore istaminergico H3.

«Riassumendo tutti i documenti scientifici e libri consultati,

l’attivazione di un piccolo numero di cellule classificate come ‘tuberomammillary’ (il cui nucleo è un sottonucleo del terzo posteriore dell’ipotalamo) è atta al rilascio di istamina, che aumenta successivamente l’eccitabilità nelle cellule bersaglio largamente diffuse nel cervello.

I neuroni istaminergici sono anche in grado di fornire una discreta e rapida neurotrasmissione nel cervello: un certo numero di altri sistemi di trasmettitori è in grado di interagire con i neuroni istaminergici. Il recettore H3 svolge la funzione di ***eterorecettore inibitorio*** [recettori che modulano (in senso positivo o negativo) il rilascio di altri neurotrasmettitori, neuromodulatori oppure neurormoni da parte di neuroni e/o cellule adiacenti].

Così, l’attivazione dei recettori dell’istamina H3 nel cervello diminuisce il rilascio di

• acetilcolina,

• dopamina,

• noradrenalina,

• serotonina,

• alcuni peptidi

Tuttavia, l’istamina – potente regolatore di molte funzioni ipotalamiche, fra cui le risposte neuroendocrine, in particolare il rilascio di vasopressina – può anche aumentare l’attività di alcuni di questi sistemi attraverso recettori H1 e/o H2

I neuroni istaminergici possono partecipare a questi processi, contribuendo a cambiamenti vascolari, ad alterazioni della barriera emato-encefalica, ad alterazioni della funzione immunitaria o addirittura alla morte delle cellule».

R e f e r e n c e s

[01] PubMed Health. – Inflammation | PMHT: 0022625

[02] PubMed Health. – Immune system | PMHT: 0025680

[03] PubMed Health. – Sense of smell | PMHT: 0025081

[04] PubMed Health. – Cells of the human body | PMHT: 0022040

[05] PubMed Health. – Tissues of the human body | PMHT: 0022306

[06] PubMed Health. – Hormones | PMHT: 0022075

[07] PubMed Health. – Histamine | PMHT: 0025446

[08] PubMed Health. – Blood vessels | PMHT: 0022370

[09] Haas et al. – The role of histamine and the tuberomamillary nucleus in the nervous system | doi: 10.1038/nrn1034

[09a] Scott T. Brady. – Basic Neurochemistry – Principles of Molecular, Cellular and Medical Neurobiology – Eighth Edition | ISBN: 978-0-12-374947-5

[10] Panula, P., Yang, H. Y. & Costa, E. – Histamine-containing neurons in the rat hypothalamus. Proc. Natl Acad. Sci. USA 81, 2572–2576 (1984). The first direct demonstration of the histaminergic system in the brain; see also reference 11

[11] Watanabe, T et al. – Distribution of the histaminergic neuron system in the central nervous system of rats: a fluorescent immunohistochemical analysis with histidine decarboxylase as a marker. Brain Res. 295, 13–25 (1984). The first direct demonstration of the histaminergic system in the brain; see also reference 10. The research group oh Hiroshi Watanabe represented a major focus of histimanine research

[12] Haas et al. – Histamine in the nervous system | doi: 10.1152/physrev.00043.2007

[13] Bouthenet, M. L., Ruat, M., Sales, N., Garbarg, M. & Schwartz, J. C. – A detailed mapping of histamine histamine H1- receptors in guinea-pig central nervous system established by audiography with iodolpyramine | doi: 10.1016/0306-4522(88)90167-4

TheJ.C. Schwartz and his group have made some of the most important contributions in the fields of biochemistry and pharmacology of histamine in the brain. They detected and characterized the H2-autoreactor

[14] Haas et al. – Histamine in the nervous system | doi: 10.1152/physrev.00043.2007

[15] Sakai et al. – Sleep-Waking Discharge of Ventral Tuberomammillary Neurons in Wild-Type and Histidine Decarboxylase Knock-Out Mice | doi: 10.3389/fnbeh.2010.00053

[16] Vincent S.R et al. – Hypothalamic gamma-aminobutyric acid neurons project to the neocortex | doi: 10.1126/science.6857253

[17] Takeda N. et al. – Immunohistochemical evidence for the coexistence of histidine decarboxylase-like and glutamate decarboxylase-like immunoreactivities in nerve cells of the magnocellular nucleus of the posterior hypothalamus of rats | pmid: 6594708

[18] Ericson et al. – GABA-like immunoreactivity in the tuberomammillary nucleus: An electron microscopic study in the rat | doi: 10.1002/cne.903050309

[19] Jack R.Cooper et al. – The Biochemical Basis of Neuropharmacology | ISBN-10: 0-19-514007-9

[20] Helmut Haas & Pertti Panula – The role of histamine and the tuberomamillary nucleus in the nervous system | doi: 10.1038/nrn1034

[21] Parmentier et al. – Anatomical, Physiological, and Pharmacological Characteristics of Histidine Decarboxylase Knock-Out Mice: Evidence for the Role of Brain Histamine in Behavioral and Sleep–Wake Control | PMID: 12196593

[22] Cangioli et al. – Activation of histaminergic H3 receptors in the rat basolateral amygdala improves expression of fear memory and enhances acetylcholine release | doi: 10.1046/j.1460-9568.2002.02092.x

[23] Baldi et al. – The H3 receptor protean agonist proxyfan enhances the expression of fear memory in the rat | doi: 10.1016/j.neuropharm.2004.09.009

[24] Divya Vohora –The Third Histamine Receptor: Selective Ligands as Potential Therapeutic Agents in CNS Disorders | ISBN-10: 1-4200-5392-2

[25] Rubio et al. – Improvement of spatial memory by (R)-alpha-methylhistamine, a histamine H(3)-receptor agonist, on the Morris water-maze in rat | doi: 10.1016/S0166-4328(01)00328-X

Novembre 11, 2018Dicembre 31, 2023

Anergia – Fisiologismo immunitario da rispettare

Anergia, nota anche come anergia clonale

[1]Anergia, ovvero quando il sistema immunitario risponde con una “non-infiammazione” dei tessuti, ovvero uno stato di immunoresponsività, ossia di inattivazione o assenza d’infiammazione durante una normale risposta immunitaria. Perché il sistema immunitario in sviluppo dunque minimizza la produzione di citochine e chemochine pro-infiammatorie e la produzione di cellule linfocitarie di tipo T rispetto a quella delle cellule linfocitarie di tipo B? Ci sarà pure una ragione per cui il sistema immunitario in età pediatrica è in grado di modulare la propria risposta antiinfiammatoria – di fatto neutralizzandola – nei confronti del microbiota (soprattutto a livello intestinale)? Dunque un “fattore di tempestività” (il sistema immunitario infantile che si “concilia” con il microbiota intestinale lasciandogli fare il suo lavoro preparatorio – il terreno – al futuro sistema immunitario) pre-ordinato dalla genetica, unito ad un “fattore di opportunità” (una dichiarazione di pace e di cooperazione finalizzata ad una coesistenza reciproca) per il mantenimento, in definitiva, di un’omeòstasi duratura fra il corpo umano e i miliardi di microorganismi ospitati nel suo microbiota

Anergia, nota anche come anergia clonale

In presenza di stimoli microbici, i macrofagi intestinali presenti nella mucosa intestinale [2] attuano una produzione ‘minimizzata’, ossia quasi pressoché nulla di citochine in contemporanea alla [3] sotto-regolazione di chemochine pro-infiammatorie: è interessante constatare come la mucosa dell’intestino tenue (o piccolo intestino) sia caratterizzata dall’[1]assenza d’infiammazione, nonostante la costante esposizione a batteri immunostimolanti ed a prodotti batterici in generis

Il sistema immunitario in sviluppo è quindi caratterizzato dalla produzione [4, 5] ‘minimizzata’ di citochine pro-infiammatorie e dallo sviluppo ‘asimmetrico’ delle cellule linfocitarie di tipo T rispetto a quelle di tipo B a favore di risposte regolatorie

Nonostante tale risposta immunitaria così ‘smussata’ potrebbe portare ad un’elevata suscettibilità alle infezioni, tale connubio regolatorio assicura che la colonizzazione dei microorganismi nel tratto gastro-intestinale avvenga senza rilascio di citochine/chemochine pro-infiammatorie, e quindi in [1]anergia, ossia con la caratteristica dell’inattivazione o assenza d’infiammazione

[6] La mucosa intestinale contribuisce quindi a mantenere l’omeostasi, al fine di prevenire un’auto-infiammazione tramite l’attivazione di una profonda sottoregolazione (o regolazione negativa) nel rilascio (avvenente appunto solamente dai 7 anni d’età in poi) di citochine e chemochine pro-infiammatorie da parte dei macrofagi

[2]Tale sottoregolazione in ambito intestinale si estende anche ai recettori Toll-like (in inglese Toll-like Receptor o TLR ) – indotti dal rilascio delle citochine stesse – in quanto tali recettori sono macrofagi intestinali appartenenti alla categoria dei recettori Toll-like, nello specifico TLR3-TLR9. Tale sottoregolazione, estesa ai recettori Toll-like, appartenenti ad una serie di profili molecolari microbo-associati, è caratterizzata a sua volta dall’[1]anergia, ossia dell’inattivazione o assenza d’infiammazione

La sottoregolazione da parte dei macrofagi intestinali per la produzione di interleuchine o IL [2a] interessa anche quella di liposaccaridi e persino quella di IgA, anch’essa atta a promuovere e mantenere un ambiente antinfiammatorio

[2, 7-8b] Molteplici studi scientifici hanno confermato come nell’organismo umano, sino ai 7 anni, sia innaturale la presenza di un elevato numero di citochine e chemochine, e come invero vi sia [9-11] interconnessione della regolazione immunitaria, che include la modulazione del sistema immunitario innato – compresi macrofagi, cellule dendritiche e l’induzione di cellule T regolatorie – ed è atta a mantenere l’omeostasi microbica e ad indurre meccanismi di difesa antimicrobica promuovendo un ambiente antinfiammatorio, e quindi a favore dall’[1]anergia

Ci si dovrebbe quindi domandare allora:

perché introdurre nell’organismo di un infante in crescita, direttamente nel sangue – bypassando quindi di fatto tutte le naturali barriere difensive – una qualsivoglia sostanza non bio-compatibile che oltretutto altera le naturali fasi dello sviluppo umano, come dovrebbe avvenire in maniera scientificamente dimostrata, ossia caratterizzata da anergia sino ai 7 anni d’età ? Ecco come viene annientato uno dei primi meccanismi difensivi/adattativi/conciliativi: l’anergia

B i b l i o g r a f i a

[1] Medical definition of Anergy by Medicin Academic

[2] Smythies et al. Inflammation Anergy in Human Intestinal Macrophages Is Due to Smad-induced I B κ α
Expression and NF- B Inactivation κ | doi: 10.1074/jbc.M109.069955

[3] Andrew M. Platt & Allan McI. Mowat. Mucosal macrophages and the regulation of immune responses in the intestine | doi: 10.1016/j.imlet.2008.05.009

[4] PrabhuDas et al. Challenges in infant immunity: implications for responses to infection and vaccines | doi: 10.1038/ni0311-189

[5] Siegrist. Neonatal and early life vaccinology | doi: 10.1016/S0264-410X(01)00028-7

[6] de Medina et al. Intestinal Inﬂammation and Mucosal Barrier Function | doi: 10.1097/MIB.0000000000000204

[7] Smythies et al. Human intestinal macrophages display profound inflammatory anergy despite avid phagocytic and bacteriocidal activity | doi: 10.1172/JCI200519229

[8] Smith et al. Intestinal macrophages lack CD14 and CD89 and consequently are down-regulated for LPS- and IgA-mediated activities. | doi: 10.4049/jimmunol.167.5.2651

[8a] Dupont et al. Antimicrobial peptides and the enteric mucus layer act in concert to protect the intestinal mucosa | doi: 10.1136/gutjnl-2014-307150

[8b] Million et al. New insights in gut microbiota and mucosal immunity of the small intestine | doi: 10.1016/j.humic.2018.01.004

[9] Garrett et al. Homeostasis and Inflammation in the Intestine | doi: 10.1016/j.cell.2010.01.023

[10] de Medina et al. Intestinal Inflammation and Mucosal Barrier Function | doi: 10.1097/MIB.0000000000000204

[11] Elshar and Begun. The role of barrier function, autophagy, and cytokines in maintaining intestinal homeostasis | doi: 10.1016/j.semcdb.2016.08.018

Glossario

Cellule denditriche: sono cellule che appartengono al sistema immunitario con la funzione di presentare l’antigene ai linfociti B e T. Le cellule dendritiche nascono dalle cellule staminali emopoietiche nel midollo osseo e sono le più importanti dell’insieme delle APC (Antigen presenting cell), insieme ai macrofagi e ai linfociti B. Il loro nome deriva dalla particolare forma ramificata che assumono. Prima della maturazione sono presenti nei tessuti non linfoidi, e in particolare dove è più comune incontrare antigeni (per es., la cute e le mucose)

L’incontro con l’antigene dà inizio alla maturazione delle cellule dendritiche, legata anche a segnali chimici molto precisi, e in particolare alla presenza delle molecole di mediatori dell’infiammazione. Dopo l’incontro, l’antigene viene internalizzato per fagocitosi e processato da parte della cellula; quest’ultima migra dal tessuto non linfoide verso gli organi linfatici secondari (linfonodi, milza), le proteine antigeniche ottenute con la degradazione del patogeno vengono quindi esposte al fine di presentare l’antigene ai linfociti T

Fonte: Enciclopedia della Scienza e della Tecnica by Treccani

Cellule linfoidi o linfociti : sono cellule presenti nel sangue che costituiscono tra il 20 e il 40% dei leucociti (secondo i dati delle formule leucocitarie riconosciute). Hanno la dimensione di 7-15 micrometri (piccoli linfociti fino a 8 micrometri e grandi linfociti da 9 in su), con un nucleo rotondeggiante, un citoplasma scarso che si riduce a un sottile anello e pochi granuli, al microscopio elettronico è possibile distinguere un nucleolo (contrariamente a quanto si pensasse precedentemente). Svolgono un ruolo molto importante nel sistema immunitario, essendo la struttura portante della nostra risposta immunitaria adattativa (ovvero specifica per un tipo di antigene)

I linfociti derivano dalla linea linfoide delle lt, cellule staminali multipotenti presenti nel midollo osseo e a seconda del luogo, all’interno dell’organismo, nel quale avviene la maturazione cellulare, si ottengono due linee linfocitarie ben distinte: i linfociti B (da Bursa, con riferimento alla ‘borsa di Fabrizio’ scoperta da Girolamo Fabrici d’Acquapendente negli uccelli e dove si sviluppano i linfociti B ) e i linfociti T (dalla ghiandola del timo). Il luogo di maturazione dei linfociti risulta appunto diverso a seconda delle caratteristiche che questi hanno: il linfocita T infatti matura pienamente nel timo, mentre i linfociti B e NK (Natural Killer, i nostri linfociti “ancestrali”) hanno piena maturazione nel midollo osseo, ovvero dove nascono

Fonti: Medeco – Enciclopedia della Scienza e della Tecnica by Treccani

Chemochine: sono particolari citochine (➔citochina) importanti nella dinamica di processi infiammatori, sono prodotte da varie cellule quali i macrofagi, i linfociti, i monociti e le piastrine ed esplicano la loro azione su recettori di membrana in grado di legare diverse chemochine fra loro (una stessa molecola di chemochina può combinarsi con più recettori). Sono le proteine responsabili del richiamo delle cellule dell’immunità –fra cui i monociti ed i linfociti– che mediano la risposta immunitaria innata e anche quella acquisita. Sono una sottoclasse di citochine

Fonti: Enciclopedia della Scienza e della Tecnica by Treccani – BiologiaWiki

Citochine: sono molecole di natura proteica, sintetizzate dalle cellule dell’immunità: ad es., i macrofagi sintetizzano le citochine subito dopo il riconoscimento del profilo estraneo e alla fagocitosi. Le citochine hanno il ruolo di mediare la c.d. infiammazione, attraverso il richiamo di altri tipi cellulari, ed in questo caso si definiscono chemochine. Un altro compito delle citochine è di carattere sistemico poiché agiscono sull’ipotalamo, modulando l’innalzamanto della temperatura corporea

Controllano inoltre l’infiammazione, la risposta immunitaria, la crescita e il differenziamento cellulare in quanto mediatori intercellulari

Fonti: Enciclopedia della Scienza e della Tecnica by Treccani – BiologiaWiki

Interleuchine: sono proteine di piccole dimensioni, appartenenti alla famiglia delle citochine (➔citochina) , che vengono secrete dai leucociti durante la risposta immunitaria. Promuovono la differenziazione e la proliferazione di determinate popolazioni di linfociti

Fonti: Enciclopedia medica by Sapere – Enciclopedia della Scienza e della Tecnica by Treccani

Macrofagi: sono cellule del sangue e dei tessuti connettivi, di dimensioni relativamente grandi, dotati di proprietà fagocitarie, grazie alle quali, con meccanismi enzimatici, fagocitano, digeriscono ed eliminano protozoi, cellule e loro detriti, tessuti o sostanze estranee all’organismo. Svolgono un ruolo essenziale in immunologia poiché in grado di presentare l’antigene

Fonti: Enciclopedia medica by Sapere – Enciclopedia della Scienza e della Tecnica by Treccani

Monociti: si formano nel midollo osseo, passano nel sangue e raggiungeno i tessuti dove matura a macrofago. I monociti macrofagi sono cellule importanti per la difesa immunitaria

Fonte: Enciclopedia medica by Sapere

Omeòstasi: è la tendenza naturale al mantenimento di un relativo stato di equilibrio interno delle proprietà chimico-fisiche di un organismo. I meccanismi omeostatici agiscono a livello delle cellule, dei tessuti e degli organi e riguardano diversi parametri: la temperatura corporea, il pH del sangue, il battito cardiaco, la pressione sanguigna, la concentrazione di glucosio nel sangue (o glicemia), e molti altri

Fonti: WeSchool – Treccani

Gennaio 11, 2018Novembre 28, 2019

Autismo, Autoimmunità, Neuroinfiammazione

Infiammazione cerebrale focale e autismo

In alcuni articoli precedenti a questo avevamo trattato della neuroinfiammazione e dei danni neurologici (autismo) conseguenti ad essa. In un articolo sulle citochine pro-infiammatorie avevamo evidenziato come gli eventi di natura septica vaccino-indotta, l’alterazione del comportamento dei neuropeptidi e quella provocata da altri triggers ambientali siano in grado di accrescere enormemente il numero dei mastociti e di attivare la microglia (cellule che si occupano della difesa immunitaria primaria attiva nel sistema nervoso centrale) inducendo un aumento improvviso di alcuni tipi di citochine e contribuendo alla manifestazione dei sintomi dello spettro autistico. La presenza di autoanticorpi diretti verso i tessuti neurologici cerebrali, come conseguenza della rottura della barriera ematoencefalica, è un indizio di non trascurabile entità.

In uno studio di Theoharis C, Shahrzad Asadi and Arti B Patel, pubblicato sul “Journal of Neuroinflammation” 2013, 10:46, [Focal Brain Inflammation and Autism] viene evidenziato il ruolo neuroinfiammatorio delle citochine IL-6, il TNF-alfa e il MCP-1 (Monocyte Chemotactic Protein-1).

In particolare, nel mRNA, IL-1α, IL-1β, IL-6 e TNF-α sono dichiaratamente associate all’infiammazione cerebrale e al danno ippocampale e cerebrale nei soggetti portatori di ASD.

Un numero crescente di prove indica che l’infiammazione cerebrale svolge un ruolo importante nella patogenesi dei disturbi neuropsichiatrici [1,2]. I disturbi dello spettro autistico (ASD) sono disordini neuro-pervasivi dello sviluppo caratterizzati da vari gradi di deficit nelle interazioni sociali, intelligenza e linguaggio, nonché dalla presenza di stereotipi comportamentali [3-6]. Il CDC degli Stati Uniti riporta che 1 bambino su 80 è portatore di ASD [7].

La maggioranza di questi bambini manifesta tale disturbo a circa 3 anni di età, spesso dopo un evento specifico come la reazione alla vaccinazione, un’infezione [8,9], un trauma [10,11], le esposizioni tossiche [12] o lo stress [13], il che suggerisce l’importanza di alcuni fattori scatenanti ambientali nella manifestazione della patologia [14,15].

Numerose evidenze indicano che l’ASD è caratterizzato da una certa disfunzione/ infiammazione [16,17]. Nel cervello e nel fluido cerebro-spinale sono stati inoltre identificati i marker infiammatori. In molti soggetti ASD sono stati rilevati il TNF, IL-6 e proteina-1 chemioattrattante monocita (MCP-1), questo ultimo coinvolto nella chemioattrattanza dei mastociti [18]. I mastociti sono un’importante sorgente di IL-6 e TNF. I mastociti sono le uniche cellule immunitarie che immagazzinano il TNF preformato e possono rilasciarlo rapidamente dopo la stimolazione.

I mastociti e le citochine come IL-6 e TNF sono anche implicati nella rottura della barriera emato-encefalica (BBB) [21-23], che può essere malfunzionante o avere perdite nella sindrome dello spettro autistico, come evidenziato dalla presenza di autoanticorpi circolanti diretti contro le proteine del cervello fetale [24-27]. Avevamo riferito che la citochina IL-33 si sincronizza con i neuropeptidi infiammatori per stimolare i mastociti e determinare una maggiore permeabilità vascolare [28]. IL-33 è stato considerato un allarme, agendo attraverso i mastociti per allertare il sistema immunitario innato [29,30], ed è stato recentemente collegato all’infiammazione cerebrale [31-33].

In questo studio viene anche riferito che la neurotensina (NT) e l’ormone che determina il rilascio della corticotropina (CRH), secreti sotto stress, stimolano in modo sinergico i mastociti, portando ad accrescere la permeabilità vascolare [34] e contribuendo alla disgregazione della barriera emato-encefalica BBB [35]. Abbiamo inoltre dimostrato che la NT stimola la secrezione da parte dei mastociti del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) [36], che è anche un vasodilatatore. La NT aumenta anche l’espressione del recettore-1 della CRH (CRHR-1) [37], la cui attivazione mediante CRH aumenta la stimolazione allergica dei mastociti umani [38].

La NT è un peptide vasoattivo originariamente isolato dal cervello [39], ma trovato anche nell’intestino dove è stato implicato nell’infiammazione [40] e in un’aumentata permeabilità intestinale nei roditori [41]. La NT aumenta nella pelle a seguito di stress acuto, stimola i mastociti della pelle e aumenta la permeabilità vascolare nei roditori [42]. La NT stimola i mastociti peritoneali dei roditori a secernere l’istamina e innalza i livelli plasmatici di istamina attraverso l’attivazione di specifici recettori NT (NTR) [43-45]. Inoltre, la NT è rapidamente degradata dalle proteasi dei mastociti [34,46] che implicano una stretta regolazione della sua attività.

I mastociti sono cellule immunitarie derivate dal tessuto emopoietico responsabili di allergie, ma anche implicate nell’immunità [47] e nell’infiammazione [18]. I mastociti possono produrre mediatori pro- e anti-infiammatori [48] e possono avere funzioni immuno-modulatorie [47,49-51]. È quindi di interesse che le reazioni allergiche siano comuni nei bambini con ASD [52,53] che implicano l’attivazione di mastociti da parte di fattori scatenanti non allergici [17]. La fonte più ricca di mastociti nel cervello è il diencefalo [54] che regola il comportamento, mentre la più alta concentrazione di NTR è nell’area di Broca [55], che regola il linguaggio, noto per essere perso in molti bambini con ASD. I mastociti sono responsabili di provocare l’infiltrazione dei neutrofili che promuove l’infiammazione [56]. Le interazioni mastociti-microglia sono importanti nelle malattie neuroinfiammatorie [57,58]. La microglia è l’insieme delle cellule immunitarie innate del cervello che sono sempre più implicate in un certo numero di malattie neuropsichiatriche [59]. In realtà, la crescita e un’attivazione microgliale abnormi sono state recentemente riportate nel cervello dei pazienti con ASD [60,61]

La microglia esprime l’anticorpo NTR3, attivazione del quale porta alla sua proliferazione [62].

La NT ha ulteriori azioni che sono rilevanti per l’ASD (Tabella 1): induce secrezione intestinale e mobilità [63], stimola la proliferazione delle cellule gliali [64] e può facilitare le convulsioni attraverso l’attivazione dei recettori del glutammato [65]. Infatti, il recettore del glutammato mGluR5 è risultato essere iperattivo nei topi X fragili [66,67], una condizione associata ad alto rischio di ASD.

**Tabella 1** – Azioni rilevanti della neurotensina nella patogenesi dei disturbi dello spettro autistico.

In altre parole, la NT potrebbe contribuire alla patogenesi dell’ASD attraverso meccanismi diversi (Figura 1).

Vi è anche il supporto per l’aumento dello stress ossidativo [68] e alcuni difetti mitocondriali (mt) almeno nei sottogruppi di pazienti con ASD [69]. Per quanto riguarda l’attivazione epigenetica dei geni di suscettibilità, questa è sempre più invocata per spiegare l’ASD [7,82]. Abbiamo dimostrato che il mtDNA è significativamente aumentato nel siero di bambini autistici giovani [70], che hanno anche aumentato significativamente il livello sierico di NT [71]; ciò fa attivare i mastociti a secernere il mtDNA [38] che agisce da patogeno innato in grado di stimolare i mastociti [72] e altre cellule immunitarie, passando all’autoinfiammazione [73]. In molti studi viene evidenziato come autoimmunità e infiammazione siano aspetti dello stesso problema che possono alimentarsi vicendevolmente. Sempre con riferimento allo studio in oggetto,, il mtDNA può causare degenerazione neuronale e un comportamento alterato [74]. Gli autori ritengono che l’ASD abbia origine da insulti perinatali immunitari [75,76] che, attivando i geni di suscettibilità ASD, portano all’encefalite focale (Tabella 2).

Chiavi dei processi patologici nell'ASD. — Chiavi dei processi patologici nell’ASD.

Bibliografia della pubblicazione citata. Download.

Dicembre 11, 2016Marzo 29, 2018

Citochine TNF nei Vaccinati con Gardasil

[Aggiornamento del 21 Novembre 2017 – Leggi tutto]

Il vaccino Gardasil contiene frammenti di DNA di HPV associati ad un adiuvante alluminio le cui caratteristiche molecolari sono quelle di un nuovo composto chimico con una conformazione che è notoriamente mutagena (in altre parole, in grado di indurre mutazioni geniche e/o cromosomiche).

Il Dr. Sin Hang Lee ha trovato questo complesso molecolare in numerosi campioni di Gardasil provenienti da tutto il mondo. Egli ha riferito di questa scoperta in una conferenza in Francia nel 2014 (vedi qui: http://sanevax.org/france-debates-vaccinesafety/)

“…Ho testato 16 campioni del vaccino HPV Gardasil, ciascuna di numero di lotto diverso, provenienti da 9 paesi, e ho scoperto che tutti contenevano i frammenti di DNA di HPV residui (DNA virale) che sono stati utilizzati per la produzione degli antigeni del vaccino HPV mediante una tecnologia di ingegneria genetica . Inoltre, i frammenti di DNA virale in una conformazione non-B erano saldamente legati all’adiuvante alluminio nel vaccino mediante scambio ligando, un composto chimico creato spontaneamente, contenente DNA virale che può essere trasferito nelle cellule ospiti, cioè i fagociti e i macrofagi umani.

TNF Activation

Sulla base delle ricerche effettuate, questo DNA virale può attivare il sistema immunitario innato dei macrofagi a generare e a rilasciare citochine, tra cui il fattore di necrosi tumorale TNF nei soggetti vaccinati.

In alcuni individui geneticamente predisposti, il livello del fattore di necrosi tumorale TNF può essere sufficiente a causare ipotensione, svenimenti, tachicardia, morte improvvisa inattesa e encefalomielite acuta disseminata, vale a dire le reazioni avverse che sono state documentate a seguito della vaccinazione con Gardasil…”

[Aggiornamento del 21 Novembre 2017 – Top]

Neurotossicità, effetto immuno-infiammatorio, effetto neuro-autoimmune del vaccino HPV

Un altro aspetto della tossicità legata al vaccino Gardasil. Questo studio esiste da anni (2012) e i loro autori si sono chiesti se la morte dopo somministrazione del vaccino quadrivalente antipapilloma virus sia causale oppure una coincidenza. Leggete questa breve sintesi: “…..I ricercatori dimostrano che i vaccini anti-HPV possono scatenare sintomi simili alla vasculite cerebrale. Nello studio, i ricercatori hanno analizzato campioni di tessuto cerebrale di due giovani donne, che hanno sofferto di sintomi di tipo vasculite-cerebrale dopo le vaccinazioni di Gardasil e che successivamente sono morte. Hanno trovato anticorpi che riconoscono l’HPV-16L1, un antigene virale presente in Gardasil, che si lega alla parete dei vasi sanguigni nel cervello. Particelle dell’antigene HPV-16L1 di Gardasil sono state rilevate anche nelle arterie alla base del cervello, con alcune particelle che aderiscono alle pareti dei vasi sanguigni….” Studio scaricabile: “Death after Quadrivalent Human Papillomavirus (HPV) Vaccination: Causal or Coincidental?” per chi volesse approfondire:

In questo altro studio del 2013, i risultati del protocollo immunoistochimico basato su biomarker: “…L’impiego del IHC [un protocollo immunoistochimico basato su biomarker (IHC) per la valutazione della causalità in caso di sospetti effetti avversi neurologici ricollegabili a vaccinazione] ha anche mostrato un aumento dei livelli delle cellule T ed una marcata attivazione della classica via del complemento anticorpo-dipendente nei tessuti vascolari cerebrali. Questo pattern di attivazione del complemento in assenza di un’infezione cerebrale attiva indica un innesco anormale della risposta immunitaria in cui l’attacco immunitario è diretto verso l’auto-tessuto. Il nostro studio suggerisce che i vaccini HPV contenenti antigeni HPV-16L1 rappresentano un rischio intrinseco per l’attivazione di vasculopatie autoimmuni potenzialmente fatali. … Il fatto che molti dei sintomi riportati nel database VAERS di sorveglianza della sicurezza post vaccinazione HPV siano indicativi di vasculite cerebrale ma non sono riconosciuti come tali (es. emicrania persistente intensa, sincope, convulsioni, tremori e formicolio, mialgia, anomalie locomotorie, sintomi psicotici e deficit cognitivi), è una seria preoccupazione. Sembra quindi che in alcuni casi la vaccinazione possa essere il fattore scatenante di eventi autoimmuni / neurologici fatali. I medici dovrebbero essere consapevoli di questa associazione”.

“Human papillomavirus (HPV) vaccines as an option for preventing cervical malignancies: (how) effective and safe?“

Qui sotto ci sono i numeri presi direttamente dal foglietto illustrativo Gardasil 9.

Dei 13.236 individui che hanno ricevuto il Gardasil 9 e avevano la sicurezza del follow-up, 305 hanno riportato un evento avverso grave; rappresentando lo 2,3% della popolazione. A titolo di confronto, delle 7.378 persone che hanno ricevuto Gardasil e che avevano la sicurezza del follow-up, 185 hanno riportato un evento avverso grave, rappresentando 2,5% della popolazione.

In tutti gli studi clinici con Gardasil 9, i soggetti sono stati valutati per delle nuove condizioni mediche potenzialmente indicative di una malattia autoimmune sistemica.

In totale, per il 2,4% (321/13.234) dei destinatari del Gardasil 9 e del 3,3% (240/7.378) dei destinatari del Gardasil sono state riferite delle nuove condizioni mediche potenzialmente indicative di malattie autoimmuni sistemiche, che erano simili ai tassi riportati a seguito del Gardasil, il controllo AAHS, o soluzione salina placebo in studi clinici storici.

Foglietto illustrativo del Gardasil 9 – attuale (alcuni valori sono stati “aggiornati” dalla stessa Merck, rispetto ai dati più sopra riportati).

Novembre 22, 2016Luglio 17, 2019

Tempesta Citochinica e SIDS

Tempesta Citochinica - Cytokine Storm — La risposta del sistema immunitario agli agenti estranei infettivi e para-infettivi.

Tempesta Citochinica – Che cosa succede quando vengono iniettati contemporaneamente decine e decine di antigeni vaccinali insieme a tutti i costituenti il/i vaccino/i? In un corpo sano (e, a maggior ragione, in un corpo le cui difese immunitarie sono già compromesse, come in uno in cui non si sono ancora auto-definite del tutto oppure in un corpo nel quale sono preesistenti a livello genetico-immunitario delle predisposizioni di ipersensibilità all’azione singola o combinata dei costituenti i vaccini) si genera una “risposta” all’aggressione che determina a livello sistemico il rilascio di oltre 150 mediatori dell’infiammazione (citochine, i radicali liberi dell’ossigeno, fattori della coagulazione).

Sia le citochine pro-infiammatorie (come il fattore di necrosi tumorale TNF-alfa, l’ interleuchina-1, l’interleuchina-6) che le citochine anti-infiammatorie (quali l’interleuchina 10 e l’interleuchina 1) raggiungono degli elevati livelli nel siero.

Questa interazione, che può diventare fatale, viene appunto definita come “tempesta citochinica”: essa si traduce in una inadeguata ed esagerata risposta immunitaria indotta da un’accelerata moltiplicazione delle cellule T o cellule natural killer (NK). Tali cellule sono attivate dai macrofagi, elementi-chiave nell’insorgenza di numerose patologie post-vaccinali. La “tempesta citochinica” deve essere pertanto riconosciuta, trattata e soppressa tempestivamente, pena esiti letali o di danni di diverso grado.

NB: lo studio di seguito riportato non intende dimostrare nessuna connessione fra la SIDS e le vaccinazioni pediatriche bensì mettere in evidenza come una condizione infiammatoria parossistica possa essere alla base della “tempesta citochinica”.

Si cita a proposito lo studio “Cytokines and sudden infant death” di Vennemann MM1, Loddenkötter B, Fracasso T, Mitchell EA, Debertin AS, Larsch KP, Sperhake JP, Brinkmann B, Sauerland C, Lindemann M, Bajanowski T., in cui viene descritto il fisiologismo parossistico connesso alla tempesta citochinica indotta in concomitanza di manifestazioni di SIDS (Sudden Infant Death Syndrome) e di infezioni di natura non accertata.

IPOTESI DI PARTENZA – È stato ipotizzato come delle reazioni infiammatorie possano esercitare un ruolo importante nel determinare la SIDS. A livello molecolare queste reazioni sono regolate da numerose citochine.

METODI – Per caratterizzare il ruolo delle citochine IL-1ß, IL-6 and TNFα con maggiore precisione, le concentrazioni di queste sono state determinate qualitativamente impiegando delle specifiche tecniche ELISA sul siero e sul fluido cerebrospinale (CSF) in 119 casi di SIDS. I bambini sono stati raggruppati in quattro categorie (SIDS, SIDS con infezioni, decessi naturali dovuti ad infezioni e decessi innaturali).

RISULTATI – Una buona correlazione è stata trovata fra CSF e siero per le interleuchine 6 (IL-6) con dei coefficienti correlativi di Spearman (SCC) di 0,73 ed anche per il TNFα (SCC 0.57), sebbene le concentrazioni nel fluido cerebrospinale fossero basse, agli stessi livelli di quelli sierici.

CONCLUSIONI – In un piccolo gruppo di pazienti le altissime concentrazioni di citochine sono una possibile spiegazione delle cause di morte (“tempesta citochinica”).

PMID: 22068929
DOI: 10.1007/s00414-011-0638-6 [PubMed – indexed for MEDLINE]

Cytokine Storm on EnhancedWiki – http://enhancedwiki.territorioscuola.it/en.php?title=Cytokine_storm

CytokineTNF alpha blockers on EnhancedWiki – http://enhancedwiki.territorioscuola.it/en.php?title=Cytokine_storm#TNF-alpha_blockers

Into the Eye of the Cytokine Storm – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3294426/

Cytokines and sudden infant death – https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22068929

Dynamics of a Cytokine Storm – Princeton University http://www.princeton.edu/~stengel/PACM.pdf

SIDS dopo Vaccinazione con Esavalente…

SIDS, Vaccini Esavalenti e Predisposizione…

Vaccini e Vulnerabilità alla SIDS