Vaccini a mRNA e Impatto Biologico…

Da molte parti viene detto spesso che i “vaccini” a mRNA potrebbero rivelarsi catastrofici senza una prolungata, adeguata ed estesa sperimentazione...

Come per tutti i «vaccini» su base antigenica ricombinante e/o virale «viva» attenuata, che hanno preceduto i cosiddetti “vaccini” a mRNA, anche per questi ultimi la diffusione massale è iniziata senza nessuna garanzia in termini di sicurezza, efficacia ed efficienza. Gli studi preliminari sui vaccini presentano numerosi difetti di ordine progettuale, metodologico e procedurale. I criteri adottati per valutare un vaccino sono finalizzati ad ottenere dei risultati che non adombrino i processi di omologazione e di immissione sul mercato gestiti dalle agenzie regolatrici. Ne ho scritto ampiamente nel capitolo XIII° – La Sicurezza dei Vaccini– del dossier “Operazione Corona”.

Tuttavia, nelle considerazioni che seguiranno, non si intende evidenziare solo il rischio collegato alla sperimentazione affrettata, quanto quello relativo ad una serie di aspetti che vengono sistematicamente ignorati a livello progettuale, dei protocolli sperimentali, delle procedure di approvazione da parte delle agenzie.

Esistono rischi molto reali associati ai vaccini a mRNA, tra cui infiammazioni potenziate e le reazioni autoimmuni, in cui le cellule del corpo vengono inavvertitamente programmate per attaccare le proteine critiche necessarie per la salute normale (analogamente agli ormoni).

Mossi dalla logica del profitto, gli enti regolatori e i centri di ricerca sono portati a saltare molti passaggi critici nel controllo di qualità e negli studi clinici. Questa accelerazione potrebbe comportare delle conseguenze catastrofiche – effetti collaterali non intenzionali – se a tali «vaccini» viene concessa l’approvazione per una diffusione non preceduta da adeguati studi clinici a lungo termine.

I «vaccini» a mRNA potrebbero essere sfruttati fraudolentemente per renderli idonei ad attivare oppure a sopprimere delle funzioni fisiologiche critiche negli esseri umani. Ciò è simile in effetti alla tecnologia di “interferenza dell’RNA virale” che è una biotecnologia in grado di silenziare i geni, studiata per essere utilizzata come “pesticida” contro gli insetti nelle colture. Di esempi di questo genere ce ne sono già. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25867635/

Sebbene i meccanismi dei vaccini a mRNA e della tecnologia dell’interferenza dell’RNA siano molto diversi, si possono ottenere molti degli stessi risultati come l’infertilità indotta o la morte in organismi mirati, che potrebbero includere gli esseri umani. Tecnicamente, questo potrebbe anche essere sfruttato per mirare a specifici sottogruppi genetici di esseri umani.

Attualmente la terapia genica impiega i vettori a mRNA per il trattamento del cancro nella medicina personalizzata, in cui i “vaccini” (che non possono essere definiti tecnicamente come tali) sono personalizzati per “insegnare” al sistema immunitario del corpo ad attaccare e uccidere specificatamente le cellule tumorali.

La valutazione del rischio

Un ragionevole rischio di tolleranza per gli effetti collaterali di un vaccino a mRNA dovrebbe essere proporzionale al rischio di mortalità dovuto all’agente patogeno che il vaccino sta tentando di prevenire. Se si considera che il cancro al IV° stadio uccide l’80% dei pazienti e che una terapia genica antitumorale con mRNA personalizzato recupera il 50% dei pazienti uccidendone il 5%, il rapporto tra vite salvate e pazienti uccisi è di 10: 1, il che probabilmente potrebbe essere un rischio ragionevole da assumere. Un vaccino genico a mRNA contro il coronavirus, essendo somministrato su soggetti sani con un rischio di mortalità molto basso, se uccidesse 1 su 1.000 di quelle persone, potrebbe causare dei tassi di mortalità molto più elevati rispetto a quelli provocati dal patogeno contro cui il vaccino è diretto.

Come funzionano i “vaccini” a mRNA … suggerimento: non sono affatto vaccini..

Il perché di questa distinzione è da ricercarsi in una differenza sostanziale: mentre nei vaccini veri e propri esiste l’antigene o il patogeno che dovrebbe stimolare la risposta immunitaria (produzione di anticorpi) da parte del soggetto, nell’approccio dei “vaccini” a mRNA Il termine “vaccino” è in realtà un termine improprio.

L’mRNA non infetta il corpo con un virus indebolito (“attenuato”), ma piuttosto “istruisce” le cellule del corpo a sintetizzare delle molecole specifiche che inducono il sistema immunitario reagire, producendo anticorpi, come se fosse realmente presente un agente patogeno. Nel contesto dei vaccini, queste molecole sono chiamate “antigeni” e quando questi antigeni vengono prodotti all’interno delle cellule del corpo e successivamente presentati alla superficie cellulare, il sistema immunitario, in circostanze ideali, vede questi antigeni come invasori e costruisce un sistema immunitario attivo come risposta per eliminare quegli antigeni.

Se gli antigeni sono strutturati in un modo che assomiglia al patogeno virale – come il coronavirus di Wuhan – la risposta immunitaria del corpo dovrebbe offrire teoricamente una protezione contro il coronavirus vero e proprio.

Sintesi cellulare indotta da mRNA della proteina spike.

Con i vaccini a mRNA, ciò che viene iniettato nel corpo non è un virus indebolito o degli antigeni selezionati ma, piuttosto, delle istruzioni di codifica delle proteine che istruiscono le cellule del corpo sul “come” sintetizzare gli antigeni in modo autonomo. Questo processo è chiamato “traduzione”.

Come spiega Curevac sul suo sito web:

“…Con la nostra tecnologia a mRNA, istruiamo il corpo umano ad attivare il proprio meccanismo di difesa. Per questo, usiamo il mRNA che contiene le istruzioni necessarie per produrre le proteine antigieniche. Programmiamo questa sostanza messaggera con le informazioni specifiche per la sintesi di una proteina del coronavirus e la iniettiamo nel corpo umano. Il corpo riconosce la proteina prodotta dalle nostre cellule come qualcosa di sconosciuto e attiva le sue cellule immunitarie per produrre anticorpi e cellule T contro di essa. In questo modo, imitiamo l’infezione virale naturale e attiviamo il sistema di difesa endogeno…”

In teoria, i vaccini a mRNA offrono straordinari vantaggi rispetto ai vaccini tradizionali. Sono più sicuri da produrre e molto più veloci da realizzare. Sono puliti (ovvero non conterranno virus latenti trovati negli animali utilizzati per coltivare vaccini tradizionali) e in genere non richiedono adiuvanti o altri additivi tossici per funzionare come previsto. Inoltre, possono indirizzare il corpo a produrre quasi tutte le proteine immaginabili. È così che funziona in teoria, ovviamente.

Ma presentano anche enormi rischi e se la distribuzione dei vaccini a mRNA è affrettata, i risultati potrebbero essere catastrofici. Inoltre, i vaccini a mRNA possono essere utilizzati in modo dannoso per indurre deliberatamente il corpo umano ad attaccare le proprie funzioni critiche come la fertilità, la funzione neurologica, la riparazione cellulare e altri processi critici. Ciò è spiegato più dettagliatamente di seguito.

Il seguente video, da CureVac, è in realtà una panoramica abbastanza buona della piattaforma mRNA e delle sue promesse. Si tratta di un video promozionale notevolmente semplificato e, ovviamente, non si concentra sui potenziali rischi o effetti collaterali:

Sei rischi dei vaccini a mRNA

Il principale problema con i vaccini a mRNA è che la biochimica umana è straordinariamente complessa. La sintesi da parte delle cellule del corpo di decine di migliaia di proteine diverse è notevolmente delicata e gli equilibri che si instaurano tra di esse molto facili da alterare.

Le proteine non sono solo strutture aventi esclusivamente una funzione fisica (come il tessuto muscolare o scheletrico) ma sono anche vettori di segnali biochimici (analogamente agli ormoni), vettori di traslocazione, catalizzatori enzimatici, anticorpi e molti altri tipi di molecole fondamentali per il mantenimento dell’omeòstasi cellulare, tissutale, organica, di apparato, di sistema, dell’intero organismo.

L’iniezione nel corpo di filamenti di mRNA – che sono sostanzialmente delle istruzioni di sintesi proteica – potrebbe teoricamente scatenare conseguenze catastrofiche non desiderate nella fisiologia cellulare, che non escluderebbero la creazione di circuiti di feedback auto-rinforzanti distruttivi in grado di interferire con la sintesi proteica deprimendola o, al contrario, amplificandola e ponendola così fuori controllo.

Questi effetti collaterali possono potenzialmente portare ad almeno sei esiti negativi:

1) Insorgenza improvvisa di patologie autoimmuni che inducono il sistema immunitario del corpo ad attaccare le proprie strutture.

2) Induzione di uno stato infiammatorio diffuso a livello di singoli organi o a livello multiorgano, con conseguente risposta iperinfiammatoria in soggetti particolarmente suscettibili oppure inducendo tale stato anche in soggetti non predisposti, con effetti secondari come danni neurologici o cancro. Questo fenomeno si chiama “risposta immunitaria potenziata” e potrebbe essere amplificata ulteriormente anche in previsione dell’impiego degli adiuvanti vaccinali a base RNA (immunopotenzianti). Non bisogna dimenticare infatti che “l’RNA imita le infezioni virali e induce risposte immunitarie considerevolmente forti.”

https://www.researchgate.net/publication/331600637_RNA-based_adjuvants_and_their_immunoenhancing_effect_on_antiviral_vaccines

3) Un rischio maggiore di coagulazione del sangue in risposta ai filamenti di miRNA (micro-RNA)circolanti nel torrente circolatorio, al di fuori delle cellule. Questo può portare a episodi potenzialmente fatali di ictus o gravi eventi cardiovascolari. In questo studio del 2009 (Expression Profile of MicroRNAs in Young Stroke Patients): “Dimostriamo che i miRNA del sangue periferico e i loro profili possono essere sviluppati come biomarcatori nella diagnosi e nella prognosi dell’ictus ischemico cerebrale. I miRNA disregolati sono stati rilevabili anche dopo diversi mesi dall’inizio dell’ictus in quelli che di solito sono considerati pazienti neurologicamente stabili.”

https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0007689

4) Interferenza della risposta immunitaria dovuta alla presenza di frammenti di RNA non intenzionali tradotti in proteine non intenzionali, che porta a una vasta gamma di possibili esiti negativi, comprese carenze molecolari che possono provocare varie malattie e sindromi tra cui disturbi ormonali/endocrini, infertilità, malattie cardiovascolari, disturbi neurologici e molti altri.

5) I vaccini a mRNA autoreplicanti, sia pure parzialmente, utilizzano dei componenti virali. Ci chiediamo: essi possono essere regolati dai normali fisiologismi molecolari? Come si inseriscono nei complessi fisiologismi di autoregolazione? Si ha l’impressione che la progettazione di questo tipo di vaccini non tenga conto di questo importante aspetto. Ciò potrebbe teoricamente accadere quando gli snippet di mRNA vengono trasferiti nelle cellule tramite particelle di replicone virale (VRP), ad esempio, o utilizzando altri metodi di consegna virale che si basano su un meccanismo di replicazione virale.

6) Potenziale formazione di filamenti di miRNA (micro-RNA) come processo di scarto della biosintesi della proteina spike o di altre alterazioni conseguenti. In uno studio (MicroRNAs in chronic lymphocytic leukemia pathogenesis and disease subtypes) è stato dimostrato che la presenza di questi frammenti è associata a numerose forme di cancro.

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19347736/

Quattro Domande sui Vaccini a mRNA

Oltre a questi sei rischi principali, ci sono quattro domande di enorme importanza sui vaccini a mRNA.

1) Cosa succede se il ripiegamento proteico desiderato va storto? Senza un corretto ripiegamento, le proteine non raggiungono mai la funzionalità desiderata. Nel caso degli antigeni, un piegamento improprio renderebbe la struttura inutilizzabile e non conferirebbe immunità. La traduzione dell’mRNA in una proteina è solo una parte del processo di costruzione di una proteina. Il “ripiegamento” della proteina è un’altra grande parte. Forse questo è già stato risolto dagli scienziati molto capaci che lavorano su questa piattaforma, ma è una domanda che merita un’ulteriore esplorazione.

2) In che modo gli antigeni prodotti all’interno della cellula vengono efficacemente trasportati alla membrana esterna della cellula? Questa risposta sembra ricevere una risposta sicura dagli esperti in questo settore, ma solleva un secondo giro di domande sulla permeabilità della membrana cellulare che sappiamo già essere alterata dall’esposizione elettromagnetica da fonti come i segnali 5G delle torri cellulari. In particolare, i ricercatori del «vaccino» mRNA sono ben consapevoli del fenomeno noto come “elettroporazione”, perché viene utilizzato insieme agli approcci come “pistola genetica” nel tentativo di inserire carichi utili di RNA autoreplicante nelle cellule, come si può leggere in questo studio sui vaccini a mRNA.

https://www.pnas.org/content/109/36/14604

3) Cosa succede se gli snippet di mRNA si frammentano e vengono fornite solo delle istruzioni parziali ai ribosomi, con conseguente traduzione di proteine parziali? Ciò potrebbe, in teoria, indurre il corpo a vedere queste proteine parziali come invasori patogeni, anche quando porzioni di quelle proteine potrebbero corrispondere a molecole critiche di cui il corpo ha bisogno, come ormoni o enzimi. Il risultato finale potrebbe essere che il sistema immunitario si attivi contro le molecole o le cellule necessarie del corpo. In altre parole, questo è lo scenario della malattia autoimmune menzionato nell’elenco sopra e apre un vaso di Pandora di conseguenze catastrofiche che potrebbero essere impossibili da prevedere. Nello studio di cui al link qui sotto, viene evidenziato che: “La presenza di annotazioni di domini parziali nelle proteine dovrebbe sollevare la preoccupazione che la previsione del gene della proteina possa essere incompleta. In generale, i domini proteici possono essere considerati i mattoni strutturali delle proteine.”

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4443539/

4) In che modo i vaccini a mRNA possono essere utilizzati come piattaforma per raggiungere gli obiettivi globalisti di spopolamento tramite l’infertilità forzata? Se l’mRNA può codificare per la sintesi di qualsiasi proteina desiderata, è semplice utilizzare la stessa piattaforma per costruire degli antigeni simili a ormoni che “insegnino” al corpo umano ad attaccare ormoni specifici necessari per la riproduzione e la gestazione.Questo, a sua volta, porterebbe teoricamente a una diffusa infertilità femminile, raggiungendo così gli obiettivi di spopolamento globalista attraverso la “sterilità autoimmune” indotta dal vaccino.

https://vaccines.news/2017-11-10-bombshell-science-paper-documents-the-depopulation-chemical-covertly-spiked-into-vaccines.html

I produttori di vaccini a mRNA dicono senza farsi pervadere dal minimo dubbio che tutti questi rischi possono essere mitigati. Anche se questo potrebbe essere vero dopo forse 40 anni di ricerca e prove, la scarsissima conoscenza della complessità della biologia cellulare richiede ulteriori ricerche a lungo termine su questa piattaforma – forse 25 anni in più – non un vaccino affrettato che salta le prove sugli animali e comprime molti anni di tipica ricerca sulla sicurezza in pochi mesi.

È importante sottolineare il fatto che molti degli effetti collaterali teorici di un vaccino a mRNA non diventerebbero evidenti fino a mesi o anni dopo l’iniezione iniziale. È probabile che questi eventi avversi siano sistemici, non acuti e non diventerebbero evidenti negli studi clinici a breve termine. Questo è un problema critico da comprendere, dal momento che i vaccini a mRNA sono in questo momento sottoposti a prove cliniche a breve termine, lasciando aperta la possibilità di effetti collaterali indesiderati a lungo termine che non erano stati previsti dai produttori di vaccini o dai regolatori della FDA.

Maggiori dettagli sui possibili rischi dei vaccini a mRNA.

Ecco un riepilogo della situazione attuale con i vaccini a mRNA, per gentile concessione dell’Università di Cambridge e della sua phg Foundation:

https://www.phgfoundation.org/briefing/rna-vaccines

«..C’è ancora molto lavoro da fare prima che i «vaccini» a mRNA possano diventare dei trattamenti standard: nel frattempo, abbiamo bisogno di una migliore comprensione dei loro potenziali effetti collaterali e di maggiori prove della loro efficacia a lungo termine.

In altre parole, i vaccini a mRNA mantengono una promessa molto alta a lungo termine, ma non sono neanche lontanamente pronti per la produzione e l’amministrazione commerciale su larga scala in miliardi di persone, anche se questo sembra essere l’obiettivo della società Moderna e di coloro che spingono per una rapida risposta del vaccino alla pandemia di coronavirus…»

Alcuni dei rischi noti dei vaccini a mRNA includono…

– La possibilità che frammenti di mRNA possano, attraverso un processo attualmente sconosciuto, entrare nel nucleo cellulare e alterare il genoma dell’ospite. Interazioni tra il normale mRNA cellulare e il DNA nucleare esistono e non devono essere ignorate. Le aziende produttrici di vaccini a mRNA attualmente affermano che ciò è impossibile, ma la storia della medicina è piena di esempi di scienziati arroganti che fanno ipotesi catastrofiche sul corpo umano che si sono rivelate eccessivamente ottimiste.

– Poiché i frammenti di mRNA codificano le istruzioni per la sintesi proteica nel corpo, i vaccini a mRNA potrebbero essere utilizzati per iniettare nel corpo carichi utili “cavallo di Troia” di altre proteine che hanno lo scopo di eseguire una lunga lista di nefasti effetti negativi sugli ospiti umani, inclusa l’infertilità . Questo è fondamentale in quanto i vaccini approvati somministrati a giovani donne in Africa sono già stati trovati per essere veicolati con HCG, un ormone inducente infertilità e progettata per aiutare a raggiungere lo spopolamento globale.

Dato che molti dei più noti sostenitori del vaccino sono anche sostenitori dello spopolamento, lo sfruttamento della piattaforma mRNA per ottenere infertilità o morti accelerate non può essere escluso.

https://vaccines.news/2017-11-10-bombshell-science-paper-documents-the-depopulation-chemical-covertly-spiked-into-vaccines.html

– Alcuni tipi di vaccini a mRNA – chiamati “auto-amplificanti” – iniettano nel corpo un “meccanismo di replicazione virale” per costringerlo a continuare a replicare le proteine codificate per un periodo di tempo prolungato, rendendo così impossibile interrompere il processo una volta che è iniziato.

– La risposta immunitaria può essere molto più ampia del previsto, poiché il corpo «vede» i frammenti di mRNA introdotti come prova che il corpo è sotto attacco da parte di un agente patogeno. “Effetti indesiderati: il filamento di mRNA nel vaccino può provocare una reazione immunitaria non intenzionale”, spiega la phg Foundation (Univ. Di Cambridge). E come ha detto Stephane Bancel, CEO di Moderna, in una conferenza TEDxBeaconStreet nel 2013:

“……L’mRNA crea una risposta immunitaria. Perché? Perché un virus è costituito da mRNA. Come l’influenza. Quindi se iniettiamo mRNA in un paziente, cosa succede? Il suo corpo pensa che egli abbia appena preso l’influenza… – Esiste un rischio ben noto che l’mRNA introdotto nel corpo possa produrre delle reazioni autoimmuni, in cui le cellule del corpo sono essenzialmente programmate per attaccare altre cellule sane. [Da “vaccini mRNA – una nuova era nella vaccinologia”], pubblicato su Nature Reviews Drug Discovery nel 2018, https://www.nature.com/articles/nrd.2017.243 scritto da Norbert Pardi e colleghi: … recenti studi sull’uomo hanno dimostrato reazioni sistemiche o al sito di iniezione moderate e in rari casi gravi per diverse piattaforme di mRNA … Una possibile preoccupazione potrebbe essere che alcune piattaforme vaccinali basate su mRNA54,166 inducano potenti risposte all’interferone di tipo I, che sono state associate non solo all’infiammazione ma anche potenzialmente all’autoimmunità.

Un altro potenziale problema di sicurezza potrebbe derivare dalla presenza di RNA extracellulare durante la vaccinazione con mRNA. È stato dimostrato che l’RNA nudo extracellulare aumenta la permeabilità delle cellule endoteliali strettamente compattate e può quindi contribuire all’edema. Un altro studio ha dimostrato che l’RNA extracellulare promuove la coagulazione del sangue e la formazione di trombi patologici …”

In altre parole, avere l’RNA che circola nel sangue, al di fuori delle cellule – che è il modo in cui vengono somministrati i vaccini a mRNA – può essere causa di coagulazione, che è anche uno degli effetti collaterali mortali del COVID-19 stesso. Nella ricerca sono state notate anche reazioni autoimmuni.

I sostenitori delle biotecnologie a mRNA amano ripetere che: “…I vaccini a mRNA sono molto più facili e veloci da produrre rispetto ai vaccini tradizionali … e non usano animali per far crescere organi malati..”

Tutto ciò solleva la domanda: se lo scopo dei vaccini a mRNA è programmare le cellule del corpo affinché sintetizzino degli antigeni che vengono poi riconosciuti dal sistema immunitario come «nemici»,

perché non iniettare semplicemente antigeni nel corpo in primo luogo e saltare la necessità di controllare, dirottandoli senza conoscerne gli esiti, i meccanismi della sintesi proteica?

Fonte: « mRNA Vaccines Might Prove Catastrophic in a Rushed Coronavirus Response»

Traduzione, rielaborazione dei contenuti e riferimenti bibliografici a cura di Davide Suraci

Istamina, Dentizione e Autoimmunità

L’istamina è una delle ammine biogene più versatili con molteplici ruoli durante la risposta immunitaria e nei disturbi allergici. Con quattro distinti recettori accoppiati a proteine ​​G (H1R, HER, H3R e H4R), siti di legame istaminico intracellulare (molto probabilmente membri della famiglia del citocromo P450) e un trasportatore di membrana (Organic Cation Transporter; OCT3) espresso in varie cellule immunocompetenti , può intrattenere una complessa rete di interazioni. Queste “vie” di segnalazione sono espresse in modo differenziale, a seconda dello stadio di differenziazione o di attivazione delle cellule bersaglio, aggiungendo così un ulteriore grado di complessità al sistema. Per questo motivo, i dati pubblicati sono a volte in conflitto e variano a seconda del particolare tipo di cella o delle risposte analizzate e degli approcci sperimentali utilizzati.

D’altra parte, l’istamina è generata da diverse cellule durante la risposta immunitaria, non solo attraverso il rilascio di depositi intracellulari in mastociti o basofili in risposta a stimoli IgE-dipendenti o indipendenti, ma anche attraverso la neosintesi catalizzata dall’istidina decarbossilasi (HDC) in un certo numero di cellule ematopoietiche che secernono l’ammina immediatamente senza conservazione preliminare.

Queste caratteristiche consentono all’istamina di mettere a punto il sottile equilibrio tra immunità e tolleranza agendo sulle cellule dendritiche, sulle cellule immunoregolatrici, sulla polarizzazione delle cellule T e sulla produzione di citochine, aprendo la strada a nuove strategie farmacologiche per controllare la reattività immunitaria durante i disturbi immunitari, come l’autoimmunità.

Fonte: Histamine, immune cells and autoimmunity.

Cos’è [01] un’infiammazione? Tale fase corrisponde molto genericamente alla risposta [02] del sistema immunitario a stimoli, sia interni che esterni.

Ci sono cinque segni che possono indicare [01] un’infiammazione acuta:

    • rossore
    • calore e/o aumento della temperatura corporea
    • gonfiore
    • dolore
    • perdita della funzionalità

Si verifica una perdita della funzionalità, ad esempio, quando l’infiammazione ad un arto ne rende impossibile il movimento o quando il [03] l’olfatto viene compromesso durante un raffreddore, oppure quando la respirazione diviene difficoltosa in casi di affezioni delle vie respiratorie.

Nota: non tutti i segni sono presenti in ogni [01] infiammazione: in alcuni casi essi si verificano “silenziosamente” e senza causare alcun sintomo.

Molte differenti [04] cellule immunitarie possono prendere parte ad [01] un’infiammazione, rilasciando sostanze diverse, chiamate mediatori dell’infiammazione: questi includono il [05] tessuto, gli [06] ormoni, la bradichinina – un composto rilasciato nel sangue in alcune circostanze che causa la contrazione della muscolatura liscia e la dilatazione dei vasi sanguigni. È un peptide che comprende nove residui di amminoacidi– e [07] l’istamina. Essi causano l’espansione dei [08] vasi sanguigni presenti nei tessuti infiammati, consentendo ad una maggiore quantità di sangue di raggiungere tali tessuti, che si arrossano e si riscaldano.

Quindi, l’infiammazione è innescata da una lesione o da una ferita dovuta a stimoli interni o esterni, nel nostro caso la dentizione: questa fase comporta uno stress meccanico (dovuto alla crescita dei denti) ed alla fine lacerazione di cellule e tessuti, che rilascia contenuti intracellulari nello spazio extracellulare attivando le cellule immunitarie residenti, che a loro volta rilasciano i cosiddetti “fattori pro-infiammatori”, un cocktail di diverse sostanze chimiche che attivano una poderosa risposta infiammatoria.

L’infiammazione stessa può anche causare patologie autoimmuni croniche.

Un’infiammazione non è sempre una risposta utile del corpo. In alcune malattie il sistema immunitario combatte per errore le proprie cellule, provocando reazioni infiammatorie dannose.

Istamina e sistema istaminergico

[09] Il concetto di “sistema istaminergico ha ottenuto l’accettazione generale solo nel 1984, dopo la dimostrazione immunoistochimica che il nucleo tuberomamillare (TM) era l’unica sede dei neuroni istaminergici e l’origine [10, 11] di proiezioni istaminergiche ampiamente distribuite. Ora si pensa che il sistema istaminergico dei nuclei tuberomamillari (TM) coordini gli stati generali di metabolismo e coscienza, incluso il letargo ed il componente sedativo dell’anestesia.

L’istamina è una molecola di segnalazione presente nello stomaco, nella pelle, nei sistemi immunitario e nervoso. L’ipotalamo posteriore è l’unica fonte di neuroni contenenti istamina, che innervano l’intero sistema nervoso centrale e sono attivi esclusivamente durante la veglia. Tre dei quattro recettori noti dell’istamina metabotropici sono ampiamente espressi nel cervello.

È formata all’interno e rilasciata dai neuroni del sistema nervoso centrale ed è un importante [09, 09a, 12] regolatore di diverse funzioni cerebrali. [13, 14] I recettori dell’istamina sono tutti espressi in modelli distinti nel cervello.

Paradossalmente, l’esistenza di ruoli ben consolidati per l’istamina al di fuori del sistema nervoso è un fattore che ha ostacolato l’accettazione di questa ammina in funzione di messaggero neuronale!

Oltre all’istamina, i nuclei tuberomamillari (TM) contengono altri neurotrasmettitori e modulatori: l’enzima sintetizzante qual è l’acido γ-amminobutirrico GABA e gli [15-17] anticorpi anti-GADA o decarbossilasi dell’acido glutammico (glutamic acid decarboxylase o GAD ) [18] sono presenti in molteplici neuroni tuberomamillari.

Cellule contenenti istamina
Cellule contenenti (e rilasciatrici di) istamina

In molte specie, una percentuale significativa dell’istamina cerebrale totale si trova nei mastociti, da dove viene rilasciata e può influenzare i recettori neuronali, ad esempio durante l’infiammazione. Il [19] ricambio dell’istamina nei mastociti è molto più lento che nei neuroni (si veda l’immagine qui sopra)

L’attività dei neuroni istaminergici è [20, 21] alta durante il risveglio e l’attenzione, e bassi o assenti durante il sonno. Si ritiene che l’inibizione durante il sonno sia principalmente mediata dalla produzione di GABA dall’area preoptica ventrolaterale (VLPO), una regione del cervello che mostra un’elevata attività durante la fase di sonno profondo

Nell’amigdala [22] l’attivazione dei recettori istaminergici (o dell’istamina) H3 migliore il consolidamento della memoria della paura, mentre gli antagonisti dei recettori H3 [23] danneggiano tale memoria della paura. La somministrazione sistemica di R-α-metilistamina, sostanza antagonista dei recettori H3 – che avvia una risposta fisiologica in combinazione con un recettore  [24, 25] migliora la memoria spaziale nelle cavie da laboratorio, in specifico nei topi.

Somministrazione sistemica di R-α-metilistamina, sostanza agonista dei recettori H3Somministrazione sistemica di R-α-metilistamina, sostanza agonista dei recettori H3.

I risultati sono coerenti con il concetto che l’istamina è coinvolta nei meccanismi limbici dell’apprendimento e della memoria, specialmente attraverso il recettore istaminergico H3.

«Riassumendo tutti i documenti scientifici e libri consultati,

l’attivazione di un piccolo numero di cellule classificate come ‘tuberomammillary(il cui nucleo è un sottonucleo del terzo posteriore dell’ipotalamo) è atta al rilascio di istamina, che aumenta successivamente l’eccitabilità nelle cellule bersaglio largamente diffuse nel cervello.

I neuroni istaminergici sono anche in grado di fornire una discreta e rapida neurotrasmissione nel cervello: un certo numero di altri sistemi di trasmettitori è in grado di interagire con i neuroni istaminergici. Il recettore H3 svolge la funzione di ***eterorecettore inibitorio*** [recettori che modulano (in senso positivo o negativo) il rilascio di altri neurotrasmettitori, neuromodulatori oppure neurormoni da parte di neuroni e/o cellule adiacenti].

Così, l’attivazione dei recettori dell’istamina H3 nel cervello diminuisce il rilascio di

• acetilcolina,

• dopamina,

• noradrenalina,

• serotonina,

• alcuni peptidi

Tuttavia, l’istamina – potente regolatore di molte funzioni ipotalamiche, fra cui le risposte neuroendocrine, in particolare il rilascio di vasopressina – può anche aumentare l’attività di alcuni di questi sistemi attraverso recettori H1 e/o H2

I neuroni istaminergici possono partecipare a questi processi, contribuendo a cambiamenti vascolari, ad alterazioni della barriera emato-encefalica, ad alterazioni della funzione immunitaria o addirittura alla morte delle cellule».

R e f e r e n c e s

[01] PubMed Health. – Inflammation | PMHT: 0022625

[02] PubMed Health. – Immune system | PMHT: 0025680

[03] PubMed Health. – Sense of smell | PMHT: 0025081

[04] PubMed Health. – Cells of the human body | PMHT: 0022040

[05] PubMed Health. – Tissues of the human body | PMHT: 0022306

[06] PubMed Health. – Hormones | PMHT: 0022075

[07] PubMed Health. – Histamine | PMHT: 0025446

[08] PubMed Health. – Blood vessels | PMHT: 0022370

[09] Haas et al. – The role of histamine and the tuberomamillary nucleus in the nervous system | doi: 10.1038/nrn1034

[09a] Scott T. Brady. – Basic Neurochemistry – Principles of Molecular, Cellular and Medical Neurobiology – Eighth Edition | ISBN: 978-0-12-374947-5

[10] Panula, P., Yang, H. Y. & Costa, E. – Histamine-containing neurons in the rat hypothalamus. Proc. Natl Acad. Sci. USA 81, 2572–2576 (1984). The first direct demonstration of the histaminergic system in the brain; see also reference 11

[11] Watanabe, T et al. – Distribution of the histaminergic neuron system in the central nervous system of rats: a fluorescent immunohistochemical analysis with histidine decarboxylase as a marker. Brain Res. 295, 13–25 (1984). The first direct demonstration of the histaminergic system in the brain; see also reference 10. The research group oh Hiroshi Watanabe represented a major focus of histimanine research

[12] Haas et al. – Histamine in the nervous system | doi: 10.1152/physrev.00043.2007

[13] Bouthenet, M. L., Ruat, M., Sales, N., Garbarg, M. & Schwartz, J. C. – A detailed mapping of histamine histamine H1- receptors in guinea-pig central nervous system established by audiography with iodolpyramine | doi: 10.1016/0306-4522(88)90167-4

TheJ.C. Schwartz and his group have made some of the most important contributions in the fields of biochemistry and pharmacology of histamine in the brain. They detected and characterized the H2-autoreactor

[14] Haas et al. – Histamine in the nervous system | doi: 10.1152/physrev.00043.2007

[15] Sakai et al. – Sleep-Waking Discharge of Ventral Tuberomammillary Neurons in Wild-Type and Histidine Decarboxylase Knock-Out Mice | doi: 10.3389/fnbeh.2010.00053

[16] Vincent S.R et al. – Hypothalamic gamma-aminobutyric acid neurons project to the neocortex | doi: 10.1126/science.6857253

[17] Takeda N. et al. – Immunohistochemical evidence for the coexistence of histidine decarboxylase-like and glutamate decarboxylase-like immunoreactivities in nerve cells of the magnocellular nucleus of the posterior hypothalamus of rats | pmid: 6594708

[18] Ericson et al. – GABA-like immunoreactivity in the tuberomammillary nucleus: An electron microscopic study in the rat | doi: 10.1002/cne.903050309

[19] Jack R.Cooper et al. – The Biochemical Basis of Neuropharmacology | ISBN-10: 0-19-514007-9

[20] Helmut Haas & Pertti Panula – The role of histamine and the tuberomamillary nucleus in the nervous system | doi: 10.1038/nrn1034

[21] Parmentier et al. – Anatomical, Physiological, and Pharmacological Characteristics of Histidine Decarboxylase Knock-Out Mice: Evidence for the Role of Brain Histamine in Behavioral and Sleep–Wake Control | PMID: 12196593

[22] Cangioli et al. – Activation of histaminergic H3 receptors in the rat basolateral amygdala improves expression of fear memory and enhances acetylcholine release | doi: 10.1046/j.1460-9568.2002.02092.x

[23] Baldi et al. – The H3 receptor protean agonist proxyfan enhances the expression of fear memory in the rat | doi: 10.1016/j.neuropharm.2004.09.009

[24] Divya Vohora –The Third Histamine Receptor: Selective Ligands as Potential Therapeutic Agents in CNS Disorders | ISBN-10: 1-4200-5392-2

[25] Rubio et al. – Improvement of spatial memory by (R)-alpha-methylhistamine, a histamine H(3)-receptor agonist, on the Morris water-maze in rat | doi: 10.1016/S0166-4328(01)00328-X

Autismo, Autoimmunità, Neuroinfiammazione

Infiammazione cerebrale focale e autismo

In alcuni articoli precedenti a questo avevamo trattato della neuroinfiammazione e dei danni neurologici (autismo) conseguenti ad essa. In un articolo sulle citochine pro-infiammatorie avevamo evidenziato come gli eventi di natura septica vaccino-indotta, l’alterazione del comportamento dei neuropeptidi e quella provocata da altri triggers ambientali siano in grado di accrescere enormemente il numero dei mastociti e di attivare la microglia (cellule che si occupano della difesa immunitaria primaria attiva nel sistema nervoso centrale) inducendo un aumento improvviso di alcuni tipi di citochine e contribuendo alla manifestazione dei sintomi dello spettro autistico. La presenza di autoanticorpi diretti verso i tessuti neurologici cerebrali, come conseguenza della rottura della barriera ematoencefalica, è un indizio di non trascurabile entità.

In uno studio di Theoharis C, Shahrzad Asadi and Arti B Patel, pubblicato sul “Journal of Neuroinflammation” 2013, 10:46, [Focal Brain Inflammation and Autismviene evidenziato il ruolo neuroinfiammatorio delle citochine IL-6, il TNF-alfa e il MCP-1 (Monocyte Chemotactic Protein-1).

In particolare, nel mRNA, IL-1α, IL-1β, IL-6 e TNF-α sono dichiaratamente associate all’infiammazione cerebrale e al danno ippocampale e cerebrale nei soggetti portatori di ASD.

Un numero crescente di prove indica che l’infiammazione cerebrale svolge un ruolo importante nella patogenesi dei disturbi neuropsichiatrici [1,2]. I disturbi dello spettro autistico (ASD) sono disordini neuro-pervasivi dello sviluppo caratterizzati da vari gradi di deficit nelle interazioni sociali, intelligenza e linguaggio, nonché dalla presenza di stereotipi comportamentali [3-6]. Il CDC degli Stati Uniti riporta che 1 bambino su 80 è portatore di ASD [7].

La maggioranza di questi bambini manifesta tale disturbo a circa 3 anni di età, spesso dopo un evento specifico come la reazione alla vaccinazione, un’infezione [8,9], un trauma [10,11], le esposizioni tossiche [12] o lo stress [13], il che suggerisce l’importanza di alcuni fattori scatenanti ambientali nella manifestazione della patologia [14,15].

Numerose evidenze indicano che l’ASD è caratterizzato da una certa disfunzione/ infiammazione [16,17]. Nel cervello e nel fluido cerebro-spinale sono stati inoltre identificati i marker infiammatori. In molti soggetti ASD sono stati rilevati il TNF, IL-6 e proteina-1 chemioattrattante monocita (MCP-1), questo ultimo coinvolto nella chemioattrattanza dei mastociti [18]. I mastociti sono un’importante sorgente di IL-6 e TNF. I mastociti sono le uniche cellule immunitarie che immagazzinano il TNF preformato e possono rilasciarlo rapidamente dopo la stimolazione.

I mastociti e le citochine come IL-6 e TNF sono anche implicati nella rottura della barriera emato-encefalica (BBB) [21-23], che può essere malfunzionante o avere perdite nella sindrome dello spettro autistico, come evidenziato dalla presenza di autoanticorpi circolanti diretti contro le proteine del cervello fetale [24-27]. Avevamo riferito che la citochina IL-33 si sincronizza con i neuropeptidi infiammatori per stimolare i mastociti e determinare una maggiore permeabilità vascolare [28]. IL-33 è stato considerato un allarme, agendo attraverso i mastociti per allertare il sistema immunitario innato [29,30], ed è stato recentemente collegato all’infiammazione cerebrale [31-33].

In questo studio viene anche riferito che la neurotensina (NT) e l’ormone che determina il rilascio della corticotropina (CRH), secreti sotto stress, stimolano in modo sinergico i mastociti, portando ad accrescere la permeabilità vascolare [34] e contribuendo alla disgregazione della  barriera emato-encefalica BBB [35]. Abbiamo inoltre dimostrato che la NT stimola la secrezione da parte dei mastociti del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) [36], che è anche un vasodilatatore. La NT aumenta anche l’espressione del recettore-1 della CRH (CRHR-1) [37],  la cui attivazione mediante CRH aumenta la stimolazione allergica dei mastociti umani [38].

La NT è un peptide vasoattivo originariamente isolato dal cervello [39], ma trovato anche nell’intestino dove è stato implicato nell’infiammazione [40] e in un’aumentata permeabilità intestinale nei roditori [41]. La NT aumenta nella pelle a seguito di stress acuto, stimola i mastociti della pelle e aumenta la permeabilità vascolare nei roditori [42]. La NT stimola i mastociti peritoneali dei roditori a secernere l’istamina e innalza i livelli plasmatici di istamina attraverso l’attivazione di specifici recettori NT (NTR) [43-45]. Inoltre, la NT è rapidamente degradata dalle proteasi dei mastociti [34,46] che implicano una stretta regolazione della sua attività.

I mastociti sono cellule immunitarie derivate dal tessuto emopoietico responsabili di allergie, ma anche implicate nell’immunità [47] e nell’infiammazione [18]. I mastociti possono produrre mediatori pro- e anti-infiammatori [48] e possono avere funzioni immuno-modulatorie [47,49-51]. È quindi di interesse che le reazioni allergiche siano comuni nei bambini con ASD [52,53] che implicano l’attivazione di mastociti da parte di fattori scatenanti non allergici [17]. La fonte più ricca di mastociti nel cervello è il diencefalo [54] che regola il comportamento, mentre la più alta concentrazione di NTR è nell’area di Broca [55], che regola il linguaggio, noto per essere perso in molti bambini con ASD. I mastociti sono responsabili di provocare l’infiltrazione dei neutrofili che promuove l’infiammazione [56]. Le interazioni mastociti-microglia sono importanti nelle malattie neuroinfiammatorie [57,58]. La microglia è l’insieme delle cellule immunitarie innate del cervello che sono sempre più implicate in un certo numero di malattie neuropsichiatriche [59]. In realtà, la crescita e un’attivazione microgliale abnormi sono state recentemente riportate nel cervello dei pazienti con ASD [60,61]

La microglia esprime l’anticorpo NTR3, attivazione del quale porta alla sua proliferazione [62].

La NT ha ulteriori azioni che sono rilevanti per l’ASD (Tabella 1): induce secrezione intestinale e mobilità [63], stimola la proliferazione delle cellule gliali [64] e può facilitare le convulsioni attraverso l’attivazione dei recettori del glutammato [65]. Infatti, il recettore del glutammato mGluR5 è risultato essere iperattivo nei topi X fragili [66,67], una condizione associata ad alto rischio di ASD.

Azioni rilevanti della neurotensina nella patogenesi dei disturbi dello spettro autistico.
Tabella 1 – Azioni rilevanti della neurotensina nella patogenesi dei disturbi dello spettro autistico.

In altre parole, la NT potrebbe contribuire alla patogenesi dell’ASD attraverso meccanismi diversi (Figura 1).

Infiammazione cerebrale focale e autismo
Infiammazione cerebrale focale e autismo

Vi è anche il supporto per l’aumento dello stress ossidativo [68] e alcuni difetti mitocondriali (mt) almeno nei sottogruppi di pazienti con ASD [69]. Per quanto riguarda l’attivazione epigenetica dei geni di suscettibilità, questa è sempre più invocata per spiegare l’ASD [7,82]. Abbiamo dimostrato che il mtDNA è significativamente aumentato nel siero di bambini autistici giovani [70], che hanno anche aumentato significativamente il livello sierico di NT [71]; ciò fa attivare i mastociti a secernere il mtDNA [38] che agisce da patogeno innato in grado di stimolare i mastociti [72] e altre cellule immunitarie, passando all’autoinfiammazione [73]. In molti studi viene evidenziato come autoimmunità e infiammazione siano aspetti dello stesso problema che possono alimentarsi vicendevolmente. Sempre con riferimento allo studio in oggetto,, il mtDNA può causare degenerazione neuronale e un comportamento alterato [74]. Gli autori ritengono che l’ASD abbia origine da insulti perinatali immunitari [75,76] che, attivando i geni di suscettibilità ASD, portano all’encefalite focale (Tabella 2).

Chiavi dei processi patologici nell'ASD.
Chiavi dei processi patologici nell’ASD.

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