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Sindrome Neurologica Post-Vaccinazione COVID-19: Studio sulla Prevalenza di Autoanticorpi IgG e Implicazioni Cliniche

Introduzione

Negli ultimi anni, sono emersi casi di sindromi neurologiche associate alla vaccinazione contro il COVID-19, sollevando preoccupazioni riguardo ai meccanismi immunologici coinvolti. Recenti studi hanno evidenziato una maggiore prevalenza di autoanticorpi IgG autoreattivi contro le strutture del sistema nervoso periferico nei pazienti affetti da tali sindromi. Questi autoanticorpi potrebbero giocare un ruolo significativo nelle manifestazioni neurologiche post-vaccinazione. Questa panoramica analizza la frequenza di questi autoanticorpi, le prove a sostegno della loro rilevanza patofisiologica e le potenziali implicazioni cliniche per i pazienti con esiti neurologici sfavorevoli. (a cura di Davide Suraci).

 Elevata prevalenza sierica di anticorpi IgG autoreattivi contro le strutture dei nervi periferici nei pazienti con sindrome neurologica post-vaccinazione COVID-19

 “Rispetto ai controlli, i pazienti PCVS avevano una frequenza significativamente maggiore di autoanticorpi contro le strutture del sistema nervoso periferico (9/50 (18%) vs 1/35 (3%); p = 0,04).”

 “Le prove a sostegno della rilevanza patofisiologica degli autoanticorpi sierici contro i tessuti del sistema nervoso, oltre lo spettro dell’encefalite, si stanno espandendo. Questa tendenza si basa sul crescente numero di studi che mostrano collegamenti tra lo stato sierologico degli autoanticorpi e gli esiti clinici sfavorevoli nei pazienti con ictus, demenza e cancro.”

Bibliografia correlata

High serum prevalence of autoreactive IgG antibodies against peripheral nerve structures in patients with neurological post-COVID-19 vaccination syndrome

https://www.frontiersin.org/journals/immunology/articles/10.3389/fimmu.2024.1404800/full

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Il Ruolo del Gene TP53 nelle Malattie Autoimmuni: Meccanismi e Prospettive

Premessa

Trattando del ruolo del gene TP53 nel controllo dei meccanismi di sviluppo dei tumori, abbiamo visto come esso svolga principalmente:

  • La regolazione del ciclo cellulare;
  • L’induzione dell’apoptosi;
  • La soppressione dei tumori.

Gene TP53 e Sviluppo di malattie autoimmuni

Il gene TP53, noto per il suo ruolo cruciale nella prevenzione dei tumori attraverso la regolazione del ciclo cellulare e l’induzione dell’apoptosi, ha un impatto significativo anche su altri processi biologici, incluso il sistema immunitario. Tuttavia, il legame diretto tra il silenziamento del TP53 e la predisposizione a patologie autoimmuni non è altrettanto chiaro come nel caso del cancro. Questo articolo esplora i possibili meccanismi attraverso i quali il TP53 potrebbe influenzare il rischio di sviluppare malattie autoimmuni per effetto della sua perdita di funzione, analizzando le evidenze disponibili e identificando le aree che necessitano di ulteriori ricerche.

Rappresentazione di p53 - Fonte: Wikipedia - Cartoon representation of a complex between DNA and the protein p53 (described in Cho et al. Science 265 pp. 346, 1994
Rappresentazione di p53 – Fonte: Wikipedia – Cartoon representation of a complex between DNA and the protein p53 (described in Cho et al. Science 265 pp. 346, 1994) 

Possibili meccanismi di connessione

  1. Risposta immunitaria alterata: Il p53 può influenzare la risposta immunitaria regolando l’apoptosi delle cellule immunitarie e l’espressione di geni coinvolti nella risposta infiammatoria. La perdita della funzione di p53 potrebbe teoricamente portare a un’alterata regolazione dell’apoptosi, contribuendo a una risposta immunitaria anomala che potrebbe predisporre a malattie autoimmuni.
  2. Infiammazione cronica: La disfunzione di p53 può portare a un ambiente infiammatorio cronico. L’infiammazione cronica è un fattore noto che può contribuire allo sviluppo di malattie autoimmuni. Il p53 modula anche la secrezione di citochine e altre molecole coinvolte nell’infiammazione.
  3. Immunosenescenza: La perdita della funzione di p53 può contribuire all’immunosenescenza, un invecchiamento del sistema immunitario che può alterare la tolleranza immunitaria e predisporre a malattie autoimmuni. Il deficit di apoptosi può essere la causa fondamentale di patologie autoimmuni (V. Kumar A.K. Abbas J.C. Aster – ROBBINS E COTRAN – Le basi patologiche delle malattie. 9ª edizione)

Studi e evidenze

Le evidenze dirette che collegano il silenziamento del TP53 a patologie autoimmuni sono limitate. Tuttavia, ci sono studi che suggeriscono che mutazioni nel gene TP53 possono essere coinvolte in alcune malattie autoimmuni:

  • Lupus eritematoso sistemico (LES): Alcuni studi hanno riscontrato che i pazienti con LES possono avere una maggiore frequenza di mutazioni in TP53, suggerendo un possibile ruolo del gene nella patogenesi della malattia.
  • Artrite reumatoide: La disfunzione di p53 è stata osservata in alcune cellule sinoviali dei pazienti con artrite reumatoide, il che potrebbe suggerire un contributo del gene nella malattia.

Altri avori di ricerca suggeriscono una possibile connessione tra mutazioni nel gene TP53 e malattie autoimmuni attraverso i meccanismi sottoriportati. Ecco una sintesi di alcuni studi:

  1. TP53 e Fuga Immunitaria nei Tumori Questo studio esplora come le mutazioni nel TP53 possano contribuire alla fuga immunitaria nei tumori. Le mutazioni di TP53 possono creare un microambiente immunosoppressivo che aiuta i tumori a eludere il sistema immunitario. Questo meccanismo potrebbe avere implicazioni anche nelle malattie autoimmuni, dove un’inadeguata regolazione dell’immunità potrebbe giocare un ruolo significativo​ (SpringerLink)​.
  2. Effetti delle Mutazioni TP53 nel Linfoma Un altro studio ha esaminato l’impatto delle mutazioni di TP53 nel linfoma e ha osservato che tali mutazioni possono influenzare la risposta immunitaria e la progressione della malattia. Le implicazioni per le malattie autoimmuni derivano dal fatto che il linfoma e altre malattie autoimmuni condividono alcuni meccanismi patogenetici comuni, inclusa l’alterazione della regolazione immunitaria​ (ASH Publications)​.
  3. TP53 e Immunoterapia La ricerca recente ha indicato che le mutazioni in TP53 possono influenzare l’efficacia dell’immunoterapia nei pazienti oncologici. Poiché le terapie immunitarie mirano a modulare la risposta immunitaria, le mutazioni di TP53 che alterano questa risposta potrebbero anche fornire indizi su come tali mutazioni potrebbero influenzare le malattie autoimmuni, dove l’autoimmunità e l’infiammazione sono centrali.
  4. Recenti ricerche indicano che le mutazioni nel gene TP53 possono influenzare significativamente l’efficacia dell’immunoterapia nei pazienti oncologici. Ecco due studi chiave che evidenziano questi risultati:
  5. Studio sul Carcinoma Polmonare Adenocarcinoma: Uno studio pubblicato su BMC Bioinformatics ha esplorato l’impatto delle mutazioni di TP53 nei pazienti con adenocarcinoma polmonare. I ricercatori hanno scoperto che i pazienti con mutazioni di TP53 (TP53-MUT) presentavano un carico mutazionale del tumore (TMB) più elevato rispetto a quelli con TP53 selvatico (TP53-WT). Un TMB più elevato è spesso associato a migliori risposte all’immunoterapia. Inoltre, il gruppo TP53-MUT ha mostrato una maggiore espressione di vari checkpoint immunitari, come PD-1, CTLA4 e LAG3, che sono bersagli degli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI). Ciò suggerisce che i pazienti con mutazioni di TP53 potrebbero beneficiare maggiormente delle immunoterapie che prendono di mira questi checkpoint​ (BioMed Central)​.
  6. Studio sul Carcinoma Epatocellulare (HCC): Uno studio pubblicato sul Journal for ImmunoTherapy of Cancer ha esaminato il ruolo di TP53 nella regolazione dell’evasione immunitaria nel carcinoma epatocellulare (HCC). Lo studio ha scoperto che le mutazioni di TP53 possono influenzare l’espressione di PD-L1, una proteina che gioca un ruolo critico nell’evasione immunitaria da parte dei tumori. Nel HCC con TP53 mutato, la soppressione di mTORC1 ha portato alla degradazione autofagica di PD-L1, mentre nel HCC con TP53 selvatico, ha aumentato l’espressione di PD-L1 attraverso il fattore di trascrizione E2F1. Lo studio ha concluso che combinando inibitori di mTOR con anticorpi anti-PD-L1 si sopprimeva significativamente la crescita tumorale e si migliorava la sopravvivenza nei modelli murini, suggerendo un approccio personalizzato all’immunoterapia basato sullo stato di TP53​ (BMJ Journals)​.Questi risultati sottolineano la complessità del ruolo di TP53 nel cancro e il suo potenziale impatto sull’efficacia delle immunoterapie. Comprendere questi meccanismi può aiutare a sviluppare trattamenti più precisi ed efficaci per i pazienti oncologici in base al loro stato mutazionale di TP53.

Questi studi ampliano la nostra comprensione del ruolo complesso e multifattoriale del gene TP53 nelle malattie immunitarie, suggerendo che ulteriori ricerche sono necessarie per chiarire completamente i meccanismi coinvolti e le loro implicazioni cliniche.

Aree che Necessitano di Ulteriori Ricerche

  1. Meccanismi Molecolari Precisi
    • Studio Dettagliato dei Meccanismi: Mentre esiste una comprensione generale di come le mutazioni di TP53 possano influenzare la risposta immunitaria, i dettagli specifici dei meccanismi molecolari coinvolti rimangono poco chiari. Ricerche approfondite sono necessarie per identificare come esattamente TP53 regola l’apoptosi delle cellule immunitarie e l’espressione delle citochine infiammatorie​ (BioMed Central)​​​.
  2. Correlazioni Specifiche tra Mutazioni di TP53 e Malattie Autoimmuni
    • Evidenze Cliniche: Studi clinici su larga scala potrebbero aiutare a stabilire una correlazione più chiara tra specifiche mutazioni di TP53 e la predisposizione a malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico e l’artrite reumatoide. Questo include l’analisi della frequenza e del tipo di mutazioni di TP53 nei pazienti con diverse malattie autoimmuni​ (BioMed Central)​​​.
  3. Ruolo dell’Infiammazione Cronica Mediata da p53
    • Infiammazione Cronica: La relazione tra disfunzione di p53 e infiammazione cronica è un’area promettente per ulteriori studi. Ricerche mirate potrebbero chiarire come l’alterazione della funzione di p53 contribuisce a mantenere uno stato infiammatorio cronico e come questo stato possa predisporre a patologie autoimmuni​​.
  4. Immunosenescenza e Autoimmunità
    • Immunosenescenza: La connessione tra la perdita della funzione di p53 e l’immunosenescenza richiede ulteriori indagini. È importante capire come l’invecchiamento del sistema immunitario influenzato da p53 possa alterare la tolleranza immunitaria e predisporre a malattie autoimmuni negli anziani​​.
  5. Interazione tra TP53 e Altri Fattori Genetici
    • Interazioni Genetiche: Studiare come TP53 interagisce con altri geni e fattori genetici che influenzano la risposta immunitaria potrebbe fornire una visione più completa della sua funzione nelle malattie autoimmuni. Questo potrebbe includere l’analisi di varianti genetiche e polimorfismi che modulano l’effetto delle mutazioni di TP53​​.
  6. Terapie Mirate basate su TP53
    • Sviluppo di Terapie: Le conoscenze derivanti dagli studi sui meccanismi molecolari e le correlazioni cliniche possono essere utilizzate per sviluppare terapie mirate. Approfondimenti su come modulare la funzione di p53 per prevenire o trattare malattie autoimmuni rappresentano un’importante area di ricerca futura​.
  7. Modelli Animali e Studi Preclinici
    • Ricerca Preclinica: Utilizzare modelli animali per studiare le conseguenze delle mutazioni di TP53 nel contesto delle malattie autoimmuni può fornire dati preziosi. Questi studi possono aiutare a identificare i cambiamenti immunologici e infiammatori che derivano dalla perdita della funzione di p53​​.

Queste aree di ricerca sono cruciali per ottenere una comprensione più completa del ruolo di TP53 nelle malattie autoimmuni e per sviluppare strategie terapeutiche efficaci.

Conclusioni

Sebbene ci siano indicazioni che il silenziamento o la mutazione di TP53 possa influenzare il sistema immunitario e potenzialmente contribuire a malattie autoimmuni, la relazione diretta e i meccanismi specifici non sono ancora completamente compresi. Ulteriori studi sono necessari per chiarire il ruolo del gene TP53 nelle patologie autoimmuni.

Questi studi forniscono una visione dettagliata del ruolo di TP53 nella regolazione dell’immunità e della risposta infiammatoria, evidenziando come le mutazioni o il silenziamento del gene possano contribuire allo sviluppo di malattie autoimmuni come il lupus eritematoso sistemico e l’artrite reumatoide.

Indagine e rielaborazione a cura di Davide Suraci – 14 Luglio 2024

Vedi anche: Meccanismi di Silenziamento Genico e Influenza sull’Insorgenza dei Tumori

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Meccanismi di Silenziamento Genico e Influenza sull’Insorgenza dei Tumori

⚠️ Ecco un diagramma che illustra i principali meccanismi di silenziamento del gene TP53 e che potrebbero spiegare anche l’insorgenza dei turbo-cancri dopo vaccinazioni a mRNA:

???? Mutazioni: sono cambiamenti nel DNA che possono alterare la sequenza del gene TP53. Quando queste mutazioni si verificano nella regione del gene che codifica per la proteina p53, possono rendere questa proteina non funzionale o meno efficace nel suo ruolo di soppressore tumorale. Di conseguenza, le cellule potrebbero perdere il controllo sulla loro crescita e proliferare in modo incontrollato, favorendo lo sviluppo di tumori..

???? Modifiche epigenetiche: queste sono alterazioni chimiche che avvengono sul DNA o sulle proteine che avvolgono il DNA, influenzando l’accessibilità del gene TP53 per la trascrizione. Se il DNA è ipermetilato (aggiunta di gruppi metilici), ad esempio, il gene potrebbe essere silenziato impedendo la trascrizione necessaria per produrre la proteina p53.

???? Regolazione da parte di miRNA: i microRNA (miRNA) sono piccoli RNA che possono legarsi all’mRNA di TP53 e bloccarne la traduzione in proteina o promuoverne la degradazione. Questo meccanismo post-trascrizionale può ridurre i livelli di p53 disponibili nelle cellule, compromettendo la loro capacità di rispondere efficacemente al danno del DNA.

???? Proteine regolatorie (MDM2/MDM4): MDM2 e MDM4 sono proteine che interagiscono con p53. MDM2, in particolare, agisce normalmente come regolatore negativo di p53, promuovendo la sua degradazione e limitando quindi la sua attività. Questo può ridurre la quantità di p53 funzionale nelle cellule, aumentando il rischio di proliferazione tumorale non controllata.

???? Delezioni cromosomiche: le delezioni nel cromosoma 17, che è dove si trova il gene TP53, possono portare alla perdita di una o più copie del gene. Questo può ridurre significativamente la produzione di proteina p53 funzionale nelle cellule interessate, diminuendo così la loro capacità di sopprimere la crescita tumorale.

???? Interferenza RNA (RNAi): questo è un processo tramite il quale RNA a doppio filamento può indurre la degradazione dell’mRNA di TP53, limitando così la sintesi proteica di p53. In condizioni normali, p53 agisce come un guardiano del genoma, rispondendo a segnali di stress cellulare per indurre la morte cellulare programmata (apoptosi) o la riparazione del DNA difettoso. La sua ridotta espressione o funzione a causa di questi meccanismi di silenziamento può compromettere questa capacità, favorendo la sopravvivenza e la proliferazione delle cellule con danni al DNA, un passo fondamentale nella formazione di tumori.

Questi meccanismi possono portare al silenziamento del gene TP53, favorendo la crescita e la proliferazione incontrollata delle cellule tumorali.????

Vedi anche: Il Ruolo del gene TP53 nelle Malattie Autoimmuni: Meccanismi e Prospettive.

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Autopsie Cardiache, Anticorpi Contro la Miosina e Miocardite Autoimmune

Premessa Introduttiva

La miocardite autoimmune è una condizione infiammatoria del muscolo cardiaco che può avere esiti gravi, inclusa la morte cardiaca improvvisa. Un aspetto cruciale nella comprensione e diagnosi di questa patologia è il ruolo degli anticorpi anti-miosina. Questi autoanticorpi sono prodotti dal sistema immunitario e attaccano il tessuto cardiaco, portando a infiammazione e danni. La loro presenza è stata documentata in vari studi clinici e sperimentali, evidenziando il loro potenziale come marker diagnostici. (Davide Suraci)

Tipi di fibre identificati dagli anticorpi antimiosina nel muscolo scheletrico umano. Sezione del muscolo vasto laterale di un giovane individuo adulto. Le fibre di tipo 1, 2A e 2X sono marcate da specifici anticorpi antimiosina [vedi Rif. [40]]. I profili delle fibre sono visualizzati mediante colorazione con antilaminina (bianco).

Anticorpi Contro la Miosina e Condizioni Autoimmuni

  1. Miocardite Autoimmune: In pazienti con miocardite autoimmune, gli anticorpi contro la miosina sono spesso rilevati. Ad esempio, uno studio ha trovato che circa il 20-30% dei pazienti con miocardite autoimmune presenta anticorpi contro la miosina .
  2. Malattie Reumatiche: In alcune malattie reumatiche, come la miocardite reumatica, è stato osservato che una percentuale significativa dei pazienti (fino al 50%) può avere anticorpi contro la miosina .
  3. Diabete di Tipo 1: Anche nei pazienti con diabete di tipo 1, una malattia autoimmune, sono stati rilevati anticorpi contro la miosina, sebbene la prevalenza sia generalmente inferiore rispetto alle malattie cardiache autoimmuni.

Anticorpi anti-miosina nelle autopsie cardiache:

  1. Presenza nelle morti cardiache improvvise: Nelle autopsie di pazienti deceduti per cause cardiache improvvise, gli anticorpi contro la miosina sono stati utilizzati per identificare cause autoimmuni. In uno studio, fino al 10-15% dei casi di morte cardiaca improvvisa senza cause evidenti ha mostrato segni di miocardite autoimmune con presenza di anticorpi anti-miosina​ (American Association of Immunologists)​.
  2. Analisi post-mortem: Analisi dettagliate dei campioni di tessuto cardiaco post-mortem hanno rilevato la presenza di anticorpi contro la miosina, suggerendo una componente autoimmune in alcune morti cardiache improvvise. Questi anticorpi possono essere utilizzati per identificare una causa autoimmune sottostante e migliorare la comprensione delle patologie cardiache autoimmuni​ (American Association of Immunologists)​.

Riferimenti:

Questi studi forniscono un quadro dettagliato su come gli anticorpi anti-miosina possano essere rilevati e utilizzati come marker diagnostici nelle autopsie di soggetti deceduti per cause cardiache improvvise, migliorando la comprensione delle componenti autoimmuni in queste condizioni.

Gli studi di seguito presentati forniscono invece un approfondimento su diversi aspetti della miocardite autoimmune e il ruolo degli anticorpi anti-miosina:

  1. Frontiers in Immunology (2020): Questo studio sottolinea che la miocardite, un’infiammazione del muscolo cardiaco, può essere innescata da risposte autoimmuni, dove gli autoanticorpi contro la miosina cardiaca giocano un ruolo significativo. In ambito clinico, questi autoanticorpi sono rilevati nei casi di miocardite, indicando un’eziologia autoimmune. Inoltre, le analisi post-mortem hanno identificato la presenza di questi anticorpi in una parte dei casi di morte cardiaca improvvisa, suggerendo il loro potenziale utilizzo come marcatori per condizioni autoimmuni sottostanti in morti improvvise inspiegabili​ (Frontiers)​​ (MDPI)​.
  2. MDPI (2022): Questa revisione evidenzia che gli anticorpi anti-miosina sono frequentemente rilevati nei pazienti con miocardite, in particolare quelli con miocardite associata a inibitori dei checkpoint immunitari (ICI). La presenza di questi anticorpi indica una risposta autoimmune contro il tessuto cardiaco e la loro rilevazione può aiutare a diagnosticare la miocardite post-mortem. Questo è particolarmente rilevante nei casi di morte cardiaca improvvisa in cui la causa non è immediatamente evidente, fornendo una possibile spiegazione attraverso un meccanismo autoimmune​ (MDPI)​.

Questi materiali offrono una panoramica sufficientemente dettagliata delle attuali conoscenze sulla miocardite autoimmune, evidenziando l’importanza degli anticorpi anti-miosina come strumenti diagnostici e prognostici.

Essi indicano che gli anticorpi anti-miosina sono marcatori significativi per la miocardite autoimmune e possono aiutare a comprendere le morti cardiache improvvise senza causa apparente fornendo spunti significativi per la ricerca futura e la pratica clinica.

Sottolineano l’importanza delle analisi post-mortem nel rivelare condizioni autoimmuni nascoste.

Leggi anche: La Miosina: Una Protagonista Controversa nei Processi Autoimmuni..

Elaborazione a cura di Davide Suraci, 16 Giugno 2024

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La Miosina: Una Protagonista Controversa nei Processi Autoimmuni..

❤️Questo studio, “T cells specific for α-myosin drive immunotherapy-related myocarditis” –  (2022 Nov;611(7937):818-826.doi: 10.1038/s41586-022-05432-3.Epub 2022) descrive una serie di scoperte relative alla miocardite associata agli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI-MC) e alla sua possibile causa legata alla presenza di cellule T miocardiche e alla reattività verso la proteina cardiaca specifica chiamata α-miosina. Viene evidenziato il ruolo delle cellule T specifiche per l’alfa-miosina nella miocardite autoimmune, portando alla comprensione di come la miosina possa scatenare gravi condizioni patologiche come la miocardite fulminante.

☣️ La “miocardite fulminante” citata nello studio è una forma grave e rapida di infiammazione del muscolo cardiaco, che può manifestarsi con insufficienza cardiaca acuta e rapido deterioramento delle funzioni cardiache.

☣️Inizialmente, viene sottolineata l’importanza delle reazioni avverse correlate all’immunità, in particolare la miocardite, come sfida nell’uso degli inibitori dei checkpoint immunitari (ICI-MC) nella terapia anticancro. Tuttavia, secondo questo studio, la causa precisa della miocardite associata agli ICI non è ancora completamente compresa.

☣️ Successivamente, il testo evidenzia che nei topi privi di certe molecole immunitarie (Pdcd1 e Ctla4), si riscontrano caratteristiche simili alla miocardite associata agli ICI, inclusa l’infiltrazione di cellule T nel tessuto cardiaco. Attraverso l’analisi del RNA a singola cellula e dei recettori delle cellule T, si identificano le cellule CD8+ come la popolazione cellulare dominante coinvolta nella miocardite.

❤️ Inoltre, si scopre che il trattamento con anticorpi che eliminano le cellule CD8 migliora la sopravvivenza dei topi affetti da questa condizione, e che il trasferimento di cellule immunitarie da topi con miocardite induce la stessa condizione nei riceventi, richiedendo la presenza delle cellule CD8+.

❓✅ Infine, si evidenzia che la α-miosina, una proteina specifica del cuore, è stata identificata come l’antigene responsabile dell’attivazione immunitaria nelle miocarditi gravi. Le cellule T nel sangue periferico dei pazienti affetti da miocardite associata agli ICI possono essere espandibili mediante peptidi di α-miosina. Queste scoperte suggeriscono che la α-miosina potrebbe essere un autoantigene clinicamente rilevante nella miocardite associata agli ICI.

❤️ In sintesi, questo studio sottolinea l’importanza delle cellule T CD8+ e della reattività verso la α-miosina nella patogenesi della miocardite associata agli ICI, offrendo nuove intuizioni sulla tossicità di questi farmaci immunoterapici.

❓☣️ Gli anticorpi, prodotti dai linfociti B in risposta alla miosina, possono neutralizzarla o segnalare la sua distruzione da parte di altre cellule immunitarie. Questi anticorpi possono essere utilizzati come marker di condizioni autoimmuni come la miosite e possono essere rilevati anche nella nefropatia da miosina emocircolante.

❓✅ Questi ultimi potrebbero essere usati come markers da ricercare nelle autopsie di soggetti colpiti da “malore improvviso”?

Fonte: “T cells specific for α-myosin drive immunotherapy-related myocarditis” https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/36385524/ Margaret L Axelrod 1, Wouter C Meijers 1 2 3, Elles M Screever 1 2 3, Juan Qin 1 4, Mary Grace Carroll 1, Xiaopeng Sun 1, Elie Tannous 1, Yueli Zhang 1, Ayaka Sugiura 1, Brandie C Taylor 1, Ann Hanna 1, Shaoyi Zhang 4, Kaushik Amancherla 1, Warren Tai 1 5, Jordan J Wright 1, Spencer C Wei 6, Susan R Opalenik 1, Abigail L Toren 1, Jeffrey C Rathmell 7 8 9, P Brent Ferrell 1, Elizabeth J Phillips 1 7 10 11 12, Simon Mallal 1 10 13, Douglas B Johnson 1 8, James P Allison 6 14, Javid J Moslehi 15 16, Justin M Balko 17 18 19

Elaborazione a cura di Davide Suraci

Leggi anche: Autopsie Cardiache, Anticorpi Contro la Miosina e Miocardite Autoimmune

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Vasculiti, Disturbo Neurologico Funzionale e Reazioni Autoimmuni da Vaccinazioni…

Premessa

Le vaccinazioni Covid-19 stanno manifestando un numero sempre crescente di reazioni avverse in cui le componenti neurologica e psichiatrica stanno assumendo un peso significativo: assistiamo infatti a situazioni infiammatorie o pro-infiammatorie con i connotati (apparentemente) tipici delle reazioni autoimmuni e interessanti (apparentemente) il sistema nervoso periferico, così come i disturbi di questo ultimo associati al sistema nervoso centrale (quindi con i connotati di natura psichiatrica e neurologica contemporaneamente). Attualmente, la linea di demarcazione fra questi due ambiti appare confusa. Certamente la riprogrammazione epigenetica indotta dai vaccini a mRNA sta facendo il suo corso.. [Davide Suraci – 7 Febbraio 2024]

Vasculiti e Reazioni Autoimmuni ai Vaccini a DNA Ricombinante

In questo report bibliografico, pubblicato nel Capitolo 23 del testo “Vaccines and Autoimmunity” pp 239-248 (Alessandra Soriano, Rotem Inbar, Giovanna Passaro, e Raffaele Manna) di Yehuda Shoenfeld et al., vengono evidenziate le reazioni avverse (vasculiti) ai vaccini per l’epatite B, a quello per l’epatite B ricombinante, antinfluenzale e antitetanico .Lo studio mette in luce l’insorgenza di granulomatosi con poliangite (GPA), granulomatosi eosinofila con poliangite (EGPA), poliangite microscopica (MPA) a seguito della somministrazione dei vaccini citati.

E i Vaccini a mRNA?

Gli eventi avversi neurologici successivi alla vaccinazione sono generalmente lievi e transitori, come febbre e brividi, mal di testa, affaticamento, mialgia e artralgia o effetti locali nel sito di iniezione come gonfiore, arrossamento o dolore. La complicanza neurologica post-vaccinazione più devastante è la trombosi del seno venoso cerebrale. Il seno venoso cerebrale è frequentemente segnalato nelle donne in età fertile, generalmente dopo la vaccinazione a base di adenovettori. Un’altra importante complicanza neurologica preoccupante è la paralisi di Bell, segnalata prevalentemente in seguito alla somministrazione di vaccino mRNA. La mielite trasversa acuta, l’encefalomielite acuta disseminata e la polineuropatia demielinizzante acuta sono altri eventi avversi neurologici inattesi che si verificano come risultato del fenomeno del mimetismo molecolare. È stata anche registrata la riattivazione dell’herpes zoster in molte persone, in seguito alla somministrazione di vaccini a mRNA.[….] Sono necessari ampi studi prospettici collaborativi per dimostrare o confutare l’associazione causale tra vaccino ed eventi avversi neurologici che si verificano durante la vaccinazione.

[…] Dopo l’autorizzazione, viene continuamente segnalato un ampio spettro di complicazioni neurologiche a seguito della vaccinazione contro il COVID-19. Tutti i tipi di vaccini a mRNA sono associati al rischio di numerose gravi complicazioni neurologiche, come l’encefalomielite acuta disseminata, la mielite trasversa, la meningite asettica, la sindrome di Guillain-Barré, la miofascite macrofagica, la miosite, l’ictus, convulsioni, sincope. sono definiti come eventi post-vaccinazione che mettono a rischio la vita, richiedono il ricovero in ospedale o comportano una grave disabilità. La FND (Functional Neurological Disorder) correlata al vaccino COVID-19 è una malattia correlata al cervello rappresenta dal 2,88 al 3,5% delle complicanze neurologiche legate al vaccino COVID-19. La FND si verifica dopo quasi ogni tipo di vaccino COVID-19 e presenta diverse manifestazioni cliniche, tra cui motoria, sensoriale, visiva e ipersensibilità. È stato riscontrato che il vaccino antinfluenzale è associato alla narcolessia nei giovani. Diversi meccanismi patogeni, come il mimetismo molecolare, la neurotossicità diretta e le reazioni immunitarie anomale, sono stati attribuiti per spiegare questi vaccini associati a complicanze neurologiche. Anche i vaccini contro il COVID-19 non sono esenti da complicazioni neurologiche…

Capitolo 23 del testo “Vaccines and Autoimmunity” pp 239-248 (Alessandra Soriano, Rotem Inbar, Giovanna Passaro, e Raffaele Manna) di Yehuda Shoenfeld et al.

Spectrum of neurological complications following COVID-19 vaccination (Ravindra Kumar Garg and Vimal Kumar Paliwal)

Neurological Complications Following COVID-19 Vaccination (Aparajita Chatterjee and Ambar Chakravarty)

Neurological Disorders following COVID-19 Vaccination (by Ying Yang and Lisu Huang)

Disturbo Neurologico Funzionale (FND)

N.B.: Il disturbo neurologico funzionale (FND) è una condizione medica in cui si verifica un problema con il funzionamento del sistema nervoso e il modo in cui il cervello e il corpo inviano e ricevono segnali, piuttosto che un processo patologico strutturale come la sclerosi multipla o l’ictus. La FND può comprendere un’ampia varietà di sintomi neurologici come debolezza, disturbi del movimento, sintomi sensoriali e blackout. I fattori di rischio fisici e/o psicologici possono causare sintomi funzionali che devono ancora essere spiegati da una malattia riconosciuta. La FND occupa un’area grigia tra psichiatria e neurologia che storicamente non è riuscita a suscitare l’interesse di ricercatori e medici. Tuttavia, le nuove scoperte scientifiche stanno influenzando il modo in cui i pazienti vengono diagnosticati e trattati e creando un cambiamento generale nell’atteggiamento nei confronti dei pazienti con FND.

I sintomi della FND ad esordio acuto in seguito alla vaccinazione contro il COVID-19 sono rari nella popolazione generale.

[…] Ciononostante, nei giovani inclini alla FND, la vaccinazione contro il COVID-19 può innescare una FND di nuova insorgenza, una ricaduta della FND o un’esacerbazione della FND. Si ritiene che i meccanismi biologici coinvolti siano complessi: una cascata di risposte legate allo stress (inclusa la riprogrammazione epigenetica) che portano ad un’attivazione sostenuta delle reti neurali (neurone-gliali) accoppiate con un alterazione della connettività all’interno e tra le reti.

La vaccinazione sembra agire come un fattore di stress fisico o psicologico che innesca il sistema di stress e la sua cascata di risposte legate alla minaccia, con un endpoint finale di funzione aberrante della rete neurale che supporta sintomi neurologici funzionali di nuova insorgenza.

Simile alla FND innescata tramite ACE, la FND innescata dalla vaccinazione richiede una diagnosi e un trattamento tempestivi per massimizzare la probabilità che il giovane ritorni in salute e benessere. La presenza di molteplici comorbidità, mediche o psichiatriche, può complicare il processo di trattamento e influenzare negativamente i risultati a lungo termine.

COVID-19 Vaccination in Young People with Functional Neurological Disorder: A Case-Control Study

Elaborazione a cura di Davide Suraci

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La permeabilità intestinale comporta un rischio di autoimmunità fino a 30 volte maggiore…

“La sindrome dell’intestino permeabile è più di una moda passeggera pubblicizzata: è una condizione formidabile che potrebbe influenzare il resto della tua vita.“

Datis Kharrazian Ph.D., DHSc, DC, MS, MMSc, FACN scrive:

Un mio recente studio pubblicato sull’ International Journal of Molecular Sciences ha scoperto che una barriera intestinale danneggiata, o un intestino permeabile, può portare a 30 volte le probabilità di sviluppare una malattia autoimmune.

L’intestino permeabile consente al cibo non digerito, ai microrganismi, alle tossine e ad altri agenti patogeni presenti nell’intestino di fuoriuscire nel flusso sanguigno. Ciò può innescare un’infiammazione sistemica e promuovere l’autoimmunità.Le pareti intestinali sono costituite da cellule epiteliali che assorbono i nutrienti dal cibo impedendo al contempo il passaggio di composti dannosi nel flusso sanguigno. A collegare le cellule epiteliali ci sono molecole di occludina a giunzione stretta, che impediscono a potenziali agenti patogeni di passare nel flusso sanguigno. L’occludina è regolata dalla zonulina, una proteina che dice all’occludina quando aprire o chiudere le giunzioni.

Occludina e Zonulina

Quando si verifica un danno intestinale (parlerò dei fattori che causano danni più avanti in questo articolo), l’occludina e la zonulina rimangono intrappolate in questo danno tissutale. Il sistema immunitario produce anticorpi contro di loro per rimuovere le cellule morte e danneggiate. Pertanto, possiamo identificare la permeabilità intestinale attraverso test di laboratorio mediante screening per livelli elevati di zonulina e occludina.

Il nostro studio ha indagato se questi marcatori di permeabilità intestinale si riferiscono a marcatori di reazioni autoimmuni.Abbiamo studiato i risultati di laboratorio di 266 soggetti casuali testati per:

  • Anticorpi occludina.
  • Anticorpi zonulina.
  • 24 anticorpi tissutali indicativi di varie forme di autoimmunità.

I risultati hanno mostrato che i soggetti con permeabilità intestinale avevano una probabilità fino a 30 volte maggiore di sviluppare autoimmunità rispetto a quelli senza. Hanno mostrato un aumento degli anticorpi autoimmuni in 17 su 24 marcatori autoimmuni, inclusi quelli contro il cervello, le ghiandole ormonali, le articolazioni, i muscoli lisci, il tessuto cardiovascolare e altro ancora.Abbiamo scoperto che maggiori sono gli anticorpi dell’intestino permeabile, maggiori sono gli anticorpi autoimmuni. In altre parole, peggiore è il tuo intestino permeabile, maggiore è il rischio di autoimmunità.

La permeabilità intestinale aumenta il rischio di autoimmunità neurologica

Abbiamo anche trovato una correlazione tra gli anticorpi zonulina e occludina e l’autoimmunità neurologica. Il cervello ha una barriera che svolge una funzione simile alla barriera intestinale: consentire l’ingresso e l’uscita dei composti necessari proteggendo il cervello dagli agenti patogeni. La barriera ematoencefalica è composta anche da zonulina e occludina, che funzionano come nell’intestino. La ricerca suggerisce che la rottura della barriera emato-encefalica svolge un ruolo nei disturbi neuroinfiammatori, nella degenerazione cerebrale e nell’autoimmunità cerebrale. Ad esempio, studi precedenti hanno mostrato una correlazione tra permeabilità intestinale avanzata e sclerosi multipla. I nostri dati supportano ricerche precedenti, mostrando una correlazione tra intestino permeabile e autoimmunità cerebrale.

Autoimmunità con permeabilità intestinale, ossea e articolare

È stato dimostrato anche che la permeabilità intestinale promuove l’autoimmunità contro le ossa e il tessuto articolare. Studi recenti suggeriscono che la permeabilità intestinale può portare alla circolazione di batteri che promuovono l’infiammazione nelle ossa e nelle articolazioni.

Perdita intestinale e autoimmunità contro tiroide, fegato, pancreas, ghiandole e intestino

Il nostro studio supporta anche ricerche precedenti che mostrano collegamenti tra marcatori dell’intestino permeabile e diabete di tipo 1, malattia autoimmune della tiroide, autoimmunità surrenale (morbo di Addison), autoimmunità ovarica/testicolare, colangite sclerosante primaria, epatite autoimmune, autoimmunità gastrica e malattie infiammatorie croniche intestinali.

Le 3 fasi dell’autoimmunità

Avere anticorpi autoimmuni non significa necessariamente avere una malattia autoimmune o addirittura sintomi. Clinicamente, ho riscontrato che l’autoimmunità si muove attraverso tre fasi:

Stadio 1: Anticorpi positivi ma nessun sintomo o malattia.

Stadio 2: anticorpi e sintomi elevati, ma la loro condizione non è progredita fino a uno stato patologico che richiede un intervento medico.

Stadio 3: gli anticorpi elevati e il loro danno autoimmune sono sufficientemente estesi da essere diagnosticati come una malattia e richiedere cure mediche.Se ti trovi nella Fase 1 o nella Fase 2, potresti potenzialmente prevenire la progressione dell’autoimmunità riparando l’intestino permeabile, identificando i fattori scatenanti autoimmuni e mantenendo una dieta e uno stile di vita che smorzano l’infiammazione. Se sei nella fase 3, l’implementazione di strategie che attenuano l’espressione autoimmune può prevenire il peggioramento della malattia.

Cose che causano permeabilità intestinale

L’intestino che perde non appare dal nulla. Analizzando la ricerca e la pratica clinica, ho scoperto molteplici fattori che contribuiscono alla permeabilità intestinale. Loro includono:

  • Sensibilità al glutine.
  • Sensibilità ad altri alimenti (latticini, uova, soia, lectine, ecc.).
  • Infezioni intestinali: batteriche, parassitarie o fungine.
  • Carenze o squilibri ormonali.
  • Lesioni cerebrali pregresse: problemi di sviluppo o degenerazione del cervello.
  • Instabilità dello zucchero nel sangue: zucchero nel sangue cronicamente alto o basso.
  • Bassa pressione sanguigna.
  • Autoimmunità intestinale.
  • Stress cronico.
  • Privazione cronica del sonno.
  • Corticosteroidi, antibiotici, FANS e altri farmaci.
  • Consumo di alcool.
  • Carenza di glutatione.
  • Carenza di vitamina D.
  • Disbiosi (squilibrio di batteri cattivi).

Comprendere quali meccanismi sottostanti hanno causato la permeabilità intestinale ti aiuta a comprendere meglio la portata del problema e come affrontarlo. Qualcuno con una lesione cerebrale pregressa avrà una strategia molto diversa rispetto a qualcuno che stava assumendo un ciclo di antibiotici. La cosa bella è che affrontando il meccanismo sottostante oltre alla permeabilità intestinale stessa, migliorerai significativamente la tua salute e il tuo benessere generale.

Spero che ormai tu ti renda conto di quanto sia grave la permeabilità intestinale. Non è una moda passeggera, ma una condizione formidabile che potrebbe influenzare il resto della tua vita. Ignorando i segnali del tuo corpo per gestire l’intestino permeabile, rischi di innescare o esacerbare una condizione autoimmune.

The Relationships between Intestinal Permeability and Target Antibodies for a Spectrum of Autoimmune Diseases.

Special Issue “Molecular Mechanisms of Gastrointestinal Immune System and Its Role in Gut Homeostasis and Pathologies”

Datis Kharrazian, Ph.D., DHSc, DC, MS, MMSc, ​​FACN, è uno scienziato ricercatore clinico pluripremiato, formatosi alla Harvard Medical School, professore accademico e fornitore di servizi sanitari di medicina funzionale di fama mondiale. Sviluppa formazione e risorse per pazienti e professionisti nelle aree delle malattie croniche autoimmuni, neurologiche e non identificate utilizzando applicazioni non farmaceutiche.

Traduzione italiana e adattamento a cura di Davide Suraci

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Il Rischio di Sviluppo di Autoimmunità dopo Vaccinazioni mRNA Covid-19 Pfizer…

In questo studio viene valutato il rischio di sviluppare autoanticorpi ANA dopo vaccinazione mRNA Pfizer. Studio condotto molto bene in quanto è evidenziato statisticamente lo sviluppo di autoanticorpi ANA (caratteristici di molte patologie/reazioni autoimmuni). Leggete tuttavia la conclusioni di questo studio..

“.. Anche se un soggetto risulta positivo per ANA dopo l’immunizzazione, il potenziale patogeno di questi autoanticorpi, il loro significato clinico e per quanto tempo persistono dopo la vaccinazione non sono ancora chiari…”

 “… Dovrebbero ancora essere condotti studi pluriennali che confuterebbero definitivamente l’ipotesi della possibile induzione di malattie autoimmuni da parte dei vaccini a mRNA… “

 “.. L’ampio spettro di interazioni tra le malattie autoimmuni e la vaccinazione SARS-CoV-2 non è completamente compreso…

The Risk of Autoimmunity Development following mRNA COVID-19 Vaccination

Rischio di Sviluppo di Reazioni Autoimmuni post vaccinazione a mRNA nei Bambini.

Di seguito, altri studi recenti in cui viene preso in considerazione il rischio di sviluppo di reazioni autoimmuni post vaccinazione a mRNA nei bambini:

Autoantibody Release in Children after Corona Virus mRNA Vaccination: A Risk Factor of Multisystem Inflammatory Syndrome?

Conclusioni: “…La sindrome infiammatoria multisistemica sembra essere una complicazione dopo COVID-19 e probabilmente con una frequenza minore dopo la vaccinazione SARS-CoV-2.

Queste complicazioni dopo la vaccinazione COVID-19 e SARS-CoV-2 possono essere correlate all’autoimmunità. Tuttavia, gli autoanticorpi accoppiati alla proteina G elevati come nei nostri casi non sono chiaramente correlati ai sintomi clinici e devono essere verificati in modo prospettico dopo la vaccinazione…”

Figura 2. Caso 2: rilascio di autoanticorpi dopo la vaccinazione Pfizer-BioNTech BNT162b2 in una ragazza di 13 anni con tiroidite di Hashimoto. Rispetto ai controlli sani e ai valori basali, abbiamo riscontrato un aumento uniforme degli autoanticorpi funzionali contro i recettori accoppiati alla proteina G e gli anticorpi antiperossidasi tiroidea in una ragazza con una malattia autoimmune nota (dopo la prima vaccinazione BNT162b2); tuttavia, dopo la seconda vaccinazione si è verificato un ulteriore aumento dei soli anticorpi antiperossidasi tiroidea. Anti-AT1R: autoanticorpo anti-recettore dell’angiotensina 1; anti-ETAR: autoanticorpo anti-recettore dell’endotelina; anti-α1 adrenerg: autoanticorpo anti-α1 adrenergico; anti-α2 adrenerg: autoanticorpo anti-α2 adrenergico; anti-β1 adrenerg: autoanticorpo anti-β1 adrenergico; anti-β2 adrenerg: autoanticorpo anti-β2 adrenergico; anti-MC R1: autoanticorpo anti-recettore colinergico-1 muscarinico; anti-MC R2: autoanticorpo anti-recettore colinergico-2 muscarinico; anti-MC R3: autoanticorpo anti-recettore colinergico-3 muscarinico; anti-MC R4: autoanticorpo anti-recettore colinergico-4 muscarinico; anti-MC R5: autoanticorpo anti-recettore colinergico-5 muscarinico.

Meccanismi di Attivazione Immunitaria post-vaccinazione a mRNA.

In questo altro studio vengono messi in luce i meccanismi di attivazione immunitaria conseguenti alle vaccinazioni a mRNA: New-onset autoimmune phenomena post-COVID-19 vaccination

I potenziali meccanismi di attivazione immunitaria innescati dal vaccino COVID-19 Le manifestazioni autoimmuni di nuova insorgenza dopo la vaccinazione contro il COVID-19 sono state ampiamente riportate.

I principali meccanismi attraverso i quali il vaccino COVID-19 innesca l’autoimmunità includono

il mimetismo molecolare, la produzione di particolari autoanticorpi e il ruolo di alcuni adiuvanti del vaccino. Precedenti studi hanno rivelato che l’infezione da SARS-CoV-2 potrebbe innescare l’autoimmunità, ma l’associazione tra vaccino COVID-19 e fenomeni autoimmuni rimane nebulosa. Il sistema respiratorio presentato come il primo organo invaso da SARS-CoV-2, che potrebbe essere coinvolto nelle reazioni incrociate tra la risposta immunitaria dopo l’infezione da SARS-CoV-2 e le proteine ​​surfattanti polmonari, perché la glicoproteina del picco di SARS-CoV-2 e le proteine ​​​​del surfattante polmonare condividevano 13 dei 24 pentapeptidi. Inoltre, la reazione incrociata tra le proteine ​​SARS-CoV-2 e una varietà di antigeni tissutali potrebbe portare all’autoimmunità contro il tessuto connettivo e il sistema cardiovascolare, gastrointestinale e nervoso. Le infezioni agiscono come trigger ambientali per causare malattie autoimmuni innescate dai vaccini, mentre gli antigeni microbici possono suscitare risposte immunitarie cross-reattive contro gli auto-antigeni. La cross-reattività immunitaria innescata dalla somiglianza tra alcuni componenti del vaccino e specifiche proteine ​​umane potrebbe rendere il sistema immunitario contro gli antigeni patogeni per attaccare proteine ​​simili nella popolazione suscettibile e portare a malattie autoimmuni, un processo noto come mimetismo molecolare. È stato sospettato che i vaccini contro l’influenza, l’epatite B e il papillomavirus umano inneschino l’autoimmunità attraverso il mimetismo molecolare. Inoltre, solo una minoranza dei soggetti vaccinati ha successivamente sviluppato fenomeni autoimmuni, indicando una predisposizione genetica all’autoimmunità indotta da vaccino. Il vaccino potrebbe innescare la risposta immunitaria adattativa per mostrare il suo effetto protettivo, che può stimolare una condizione iperinfiammatoria.

Gli individui sani dopo la vaccinazione mostrano aumenti acuti dell’espressione di IFN di tipo I, stress ossidativo e accumulo di danni al DNA nelle cellule mononucleate del sangue, insieme a un’efficace produzione di anticorpi neutralizzanti anti-SARS-CoV-2. Sprent e King ritengono che gli effetti collaterali dei vaccini COVID-19 siano semplicemente un sottoprodotto di uno scoppio transitorio della generazione di IFN-I concomitante con l’induzione di una risposta immunitaria efficace. Tuttavia, la produzione di particolari autoanticorpi può essere responsabile di questi eventi avversi.

Gli eventi VITT sono stati ampiamente riportati, che plausibilmente attribuiti all’attivazione piastrinica mediata da anticorpi contro il fattore piastrinico 4 (PF4) attraverso le interazioni IgG-FcγR. Inoltre, l’attivazione del complemento innescata dagli anticorpi anti-PF4 sembra essere implicata nella VITT. Tuttavia, Greinacher A et al. ha scoperto che gli anticorpi PF4 indotti dalla vaccinazione non reagiscono in modo incrociato con la proteina spike SARS-CoV-2. Inoltre, l’attivazione del sistema di contatto da parte dell’acido nucleico, il riconoscimento del complemento delle cellule effettrici allergiche che attivano il vaccino, il riconoscimento anticorpale preesistente di polietilenglicoli (PEG) e l’attivazione diretta dei mastociti, insieme a potenziali predisposizioni genetiche o ambientali all’ipersensibilità, spiegano anafilassi ai vaccini mRNA COVID-19.

08/2023 – Traduzione e adattamento a cura di Davide Suraci

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Superamento della Resistenza Genetica alle Patologie Autoimmuni indotto dai Vaccini.

‼️⚠️ Le sollecitazioni immunitarie durante lo sviluppo iniziale infantile, comprese quelle indotte dal vaccino, possono portare ad alterazioni dannose permanenti del cervello e della funzione immunitaria. L’evidenza sperimentale mostra anche che la somministrazione simultanea di soli due o tre adiuvanti immunitari può superare la resistenza genetica all’autoimmunità. In alcuni paesi sviluppati, quando i bambini avranno dai 4 ai 6 anni, avranno ricevuto un totale di 126 composti antigenici insieme ad elevate quantità di coadiuvanti di alluminio (Al) attraverso le vaccinazioni di routine….

☣⛔ In sintesi, le prove della ricerca mostrano che le crescenti preoccupazioni sulle attuali pratiche di vaccinazione possono effettivamente essere giustificate. Poiché i bambini possono essere maggiormente a rischio di complicanze indotte dal vaccino, è urgentemente necessaria una valutazione rigorosa degli impatti negativi sulla salute correlati al vaccino nella popolazione pediatrica.

Mechanisms of aluminum adjuvant toxicity and autoimmunity in pediatric populations (2012)

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22235057/