Autismo, Autoimmunità, Neuroinfiammazione

Infiammazione cerebrale focale e autismo

In alcuni articoli precedenti a questo avevamo trattato della neuroinfiammazione e dei danni neurologici (autismo) conseguenti ad essa. In un articolo sulle citochine pro-infiammatorie avevamo evidenziato come gli eventi di natura septica vaccino-indotta, l’alterazione del comportamento dei neuropeptidi e quella provocata da altri triggers ambientali sia in grado di accrescere enormemente il numero dei mastociti e di attivare la microglia (cellule che si occupano della difesa immunitaria primaria attiva nel sistema nervoso centrale) inducendo un aumento improvviso di alcuni tipi di citochine e contribuendo alla manifestazione dei sintomi dello spettro autistico. La presenza di autoanticorpi diretti verso i tessuti neurologici cerebrali, come conseguenza della rottura della barriera ematoencefalica, è un indizio di non trascurabile entità.

In uno studio di Theoharis C, Shahrzad Asadi and Arti B Patel, pubblicato sul “Journal of Neuroinflammation” 2013, 10:46, [Focal Brain Inflammation and Autismviene evidenziato il ruolo neuroinfiammatorio delle citochine IL-6, il TNF-alfa e il MCP-1 (Monocyte Chemotactic Protein-1).

In particolare, nel mRNA, IL-1α, IL-1β, IL-6 e TNF-α sono dichiaratamente associate all’infiammazione cerebrale e al danno ippocampale e cerebrale nei soggetti portatori di ASD.

Un numero crescente di prove indica che l’infiammazione cerebrale svolge un ruolo importante nella patogenesi dei disturbi neuropsichiatrici [1,2]. I disturbi dello spettro autistico (ASD) sono disordini neuro-pervasivi dello sviluppo caratterizzati da vari gradi di deficit nelle interazioni sociali, intelligenza e linguaggio, nonché dalla presenza di stereotipi comportamentali [3-6]. Il CDC degli Stati Uniti riporta che 1 bambino su 80 è portatore di ASD [7].

La maggioranza di questi bambini manifesta tale disturbo a circa 3 anni di età, spesso dopo un evento specifico come la reazione alla vaccinazione, un’infezione [8,9], un trauma [10,11], le esposizioni tossiche [12] o lo stress [13], il che suggerisce l’importanza di alcuni fattori scatenanti ambientali nella manifestazione della patologia [14,15].

Numerose evidenze indicano che l’ASD è caratterizzato da una certa disfunzione/ infiammazione [16,17]. Nel cervello e nel fluido cerebro-spinale sono stati inoltre identificati i marker infiammatori. In molti soggetti ASD sono stati rilevati il TNF, IL-6 e proteina-1 chemiotattica monocita (MCP-1), questo ultimo coinvolto nella chemiotattica dei mastociti [18]. I mastociti sono un’importante sorgente di IL-6 e TNF. I mastociti sono le uniche cellule immunitarie che immagazzinano il TNF preformato e possono rilasciarlo rapidamente dopo la stimolazione.

I mastociti e le citochine come IL-6 e TNF sono anche implicati nella rottura della barriera emato-encefalica (BBB) [21-23], che può essere malfunzionante o avere perdite nella sindrome dello spettro autistico, come evidenziato dalla presenza di autoanticorpi circolanti diretti contro le proteine del cervello fetale [24-27]. Avevamo riferito che la citochina IL-33 si sincronizza con i neuropeptidi infiammatori per stimolare i mastociti e determinare una maggiore permeabilità vascolare [28]. IL-33 è stato considerato un allarme, agendo attraverso i mastociti per allertare il sistema immunitario innato [29,30], ed è stato recentemente collegato all’infiammazione cerebrale [31-33].

In questo studio viene anche riferito che la neurotensina (NT) e l’ormone che determina il rilascio della corticotropina (CRH), secreti sotto stress, stimolano in modo sinergico i mastociti, portando ad accrescere la permeabilità vascolare [34] e contribuendo alla disgregazione della  barriera emato-encefalica BBB [35]. Abbiamo inoltre dimostrato che la NT stimola la secrezione da parte dei mastociti del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) [36], che è anche un vasodilatatore. La NT aumenta anche l’espressione del recettore-1 della CRH (CRHR-1) [37],  la cui attivazione mediante CRH aumenta la stimolazione allergica dei mastociti umani [38].

La NT è un peptide vasoattivo originariamente isolato dal cervello [39], ma trovato anche nell’intestino dove è stato implicato nell’infiammazione [40] e in un’aumentata permeabilità intestinale nei roditori [41]. La NT aumenta nella pelle a seguito di stress acuto, stimola i mastociti della pelle e aumenta la permeabilità vascolare nei roditori [42]. La NT stimola i mastociti peritoneali dei roditori a secernere l’istamina e innalza i livelli plasmatici di istamina attraverso l’attivazione di specifici recettori NT (NTR) [43-45]. Inoltre, la NT è rapidamente degradata dalle proteasi dei mastociti [34,46] che implicano una stretta regolazione della sua attività.

I mastociti sono cellule immunitarie derivate dal tessuto emopoietico responsabili di allergie, ma anche implicate nell’immunità [47] e nell’infiammazione [18]. I mastociti possono produrre mediatori pro- e anti-infiammatori [48] e possono avere funzioni immuno-modulatorie [47,49-51]. È quindi di interesse che le reazioni allergiche siano comuni nei bambini con ASD [52,53] che implicano l’attivazione di mastociti da parte di fattori scatenanti non allergici [17]. La fonte più ricca di mastociti nel cervello è il diencefalo [54] che regola il comportamento, mentre la più alta concentrazione di NTR è nell’area di Broca [55], che regola il linguaggio, noto per essere perso in molti bambini con ASD. I mastociti sono responsabili di provocare l’infiltrazione dei neutrofili che promuove l’infiammazione [56]. Le interazioni mastociti-microglia sono importanti nelle malattie neuroinfiammatorie [57,58]. La microglia è l’insieme delle cellule immunitarie innate del cervello che sono sempre più implicate in un certo numero di malattie neuropsichiatriche [59]. In realtà, la crescita e un’attivazione microgliale abnormi sono state recentemente riportate nel cervello dei pazienti con ASD [60,61]

La microglia esprime l’anticorpo NTR3, attivazione del quale porta alla sua proliferazione [62].

La NT ha ulteriori azioni che sono rilevanti per l’ASD (Tabella 1): induce secrezione intestinale e mobilità [63], stimola la proliferazione delle cellule gliali [64] e può facilitare le convulsioni attraverso l’attivazione dei recettori del glutammato [65]. Infatti, il recettore del glutammato mGluR5 è risultato essere iperattivo nei topi X fragili [66,67], una condizione associata ad alto rischio di ASD.

Azioni rilevanti della neurotensina nella patogenesi dei disturbi dello spettro autistico.
Tabella 1 – Azioni rilevanti della neurotensina nella patogenesi dei disturbi dello spettro autistico.

In altre parole, la NT potrebbe contribuire alla patogenesi dell’ASD attraverso meccanismi diversi (Figura 1).

Infiammazione cerebrale focale e autismo
Infiammazione cerebrale focale e autismo

Vi è anche il supporto per l’aumento dello stress ossidativo [68] e alcuni difetti mitocondriali (mt) almeno nei sottogruppi di pazienti con ASD [69]. Per quanto riguarda l’attivazione epigenetica dei geni di suscettibilità, questa è sempre più invocata per spiegare l’ASD [7,82]. Abbiamo dimostrato che il mtDNA è significativamente aumentato nel siero di bambini autistici giovani [70], che hanno anche aumentato significativamente il livello sierico di NT [71]; ciò fa attivare i mastociti a secernere il mtDNA [38] che agisce da patogeno innato in grado di stimolare i mastociti [72] e altre cellule immunitarie, passando all’autoinfiammazione [73]. In molti studi viene evidenziato come autoimmunità e infiammazione siano aspetti dello stesso problema che possono alimentarsi vicendevolmente. Sempre con riferimento allo studio in oggetto,, il mtDNA può causare degenerazione neuronale e un comportamento alterato [74]. Gli autori ritengono che l’ASD abbia origine da insulti perinatali immunitari [75,76] che, attivando i geni di suscettibilità ASD, portano all’encefalite focale (Tabella 2).

Chiavi dei processi patologici nell'ASD.
Chiavi dei processi patologici nell’ASD.

Bibliografia della pubblicazione citata. Download.

Alluminio Vaccinale e Patologie Immuni Demielinizzanti

Patologie indotte dagli Adiuvanti Vaccinali

[Aggiornamento del 15 Ottobre 2017 – Leggi tutto]

[Aggiornamento del 24 Settembre 2017] – Gli adiuvanti a base di Alluminio largamente impiegati nella realizzazione di tutti i vaccini per uso pediatrico sono al centro dell’attenzione da parte di numerosi ricercatori e clinici di esperienza trentennale nel campo delle patologie autoimmuni indotte dai vaccini. I riscontri sulla tossicità dell’Alluminio nei vaccini sono ormai un fatto scontato. In questa ricerca viene evidenziata l’importanza di eliminare o, quantomeno, di ridurre la presenza di questo adiuvante. Vediamo il perché.

Nella tabella 4.1 vengono evidenziate le patologie demielinizzanti come la sclerosi multipla, indotta dai vaccini antiepatite di tipo A (HAV) e di tipo B (HBV), nonché dal vaccino antipapilloma virus (HPV); la Encefalomielite Acuta Disseminata (ADEM) indotta dal vaccino antiepatite di tipo B (HBV), nonché dal vaccino antipapilloma virus (HPV); la Sindrome  di Guillain Barré, indotta dal vaccino antiepatite di tipo B (HBV), nonché dal vaccino antipapilloma virus (HPV); la Mielite Trasversa, indotta dal vaccino antiepatite di tipo B (HBV), nonché dal vaccino Difterite-Pertosse-Tetano; la Neuromielite ottica/Neurite ottica, indotte dai vaccini antiepatite di tipo A (HAV) e di tipo B (HBV), dal vaccino antipapilloma virus (HPV) nonché dal vaccino Difterite-Pertosse-Tetano, dal vaccino antipapilloma virus (HPV) e dal tossoide tetanico, la Leucoencefalite demielinizzante, indotta dal vaccino antiepatite di tipo B (HBV). Nella colonna di destra sono riportati i riferimenti bibliografici.

Patologie indotte dagli Adiuvanti Vaccinali
Patologie indotte dagli Adiuvanti Vaccinali

…..L’iperattivazione prolungata del sistema immunitario e l’infiammazione cronica innescata da una ripetuta esposizione e inaspettatamente lunga persistenza degli Alluminio-adiuvanti nel corpo umano (fino a 11 anni dopo la vaccinazione: Gherardi et al, 2001;. Ryan et al., 2006; Shivane et al., 2012) si pensa essere alla base dei principali fattori di tossicità di questi composti. Una delle ragioni di questa lunga ritenzione degli Alluminio-adiuvanti nei compartimenti corporei, tra cui la circolazione sistemica, è più probabile la sua stretta associazione con l’antigene vaccinico o con gli eccipienti di altri vaccini (cioè DNA contaminante). Anche il tipo di dieta ha mostrato che l’Alluminio ha la tendenza ad accumularsi nel sistema nervoso centrale nel corso del tempo, producendo esiti di tipo Alzheimer nella sperimentazione su animali alimentati con quantità equivalenti di Al analoga a quella che gli esseri umani consumano attraverso una tipica dieta occidentale (Walton, 2007; Walton e Wang, 2009). La lunga ritenzione degli adiuvanti di Alluminio è stata identificata per la prima volta, e da allora è stata ampiamente studiata, in pazienti portatori di miofascite macrofagica (MMF)….


“……La MMF è una condizione caratterizzata da elevate alterazioni miopatologiche specifiche a livello del deltoide; la biopsia muscolare è stata la prima a riconoscerne le caratteristiche nel 1998, risultato conseguenza dell’accumulo a lungo termine di nanoparticelle Alluminio-derivate all’interno dei macrofagi nel sito delle precedenti iniezioni di vaccino (Gherardi et al, 1998., 2001; Couette et al., 2009; Passeri et al., 2011). I pazienti con diagnosi di MMF sono principalmente di sesso femminile (70%) e di mezza età al momento della biopsia (mediana 45 anni), e di aver ricevuto da 1 a 17 iniezioni intramuscolari (i.m.) di vaccini contenenti Alluminio-adiuvanti (media 5.3) nei 10 anni precedenti al rilevamento della MMF (Gherardi e Authier, 2012)……”


“…Così, una percentuale di nanoparticelle di Alluminio sfuggono dall’iniettato intramuscolare (soprattutto all’interno delle cellule del sistema immunitario), viaggiano verso i linfonodi drenanti regionali, ed escono dal sistema linfatico per raggiungere il flusso sanguigno, eventualmente accedendo ad organi distanti, compresi la milza e il cervello, dove i depositi di Alluminio possono ancora essere rilevati a distanza di 1 anno dall’iniezione. Inoltre, il meccanismo di “cavallo di Troiacon il quale l’Alluminio viene caricato nei macrofagi, entra nel cervello e, nel suo lento accumularsi a causa della mancanza di ricircolo, è probabilmente responsabile della miriade di deficit cognitivi. I deficit cognitivi associati con la somministrazione di vaccini contenenti Alluminio-adiuvanti sono stati osservati nei pazienti MMF (Passeri et al., 2011)…”

“….Secondo Khan et al. (2013), dosi crescenti e continuate di Alluminio-adiuvanti scarsamente biodegradabili possono diventare “insidiosamente pericolose”, soprattutto nei casi di vaccinazioni ripetitive e ravvicinate (altrimenti conosciuti come “vaccine rechallenge“) e nei casi di soggetti con un’immatura /alterata barriera ematoencefalica, come quelli molto giovani oppure di coloro che hanno sofferto di precedenti lesioni cerebrali. In questo contesto, l’ultima ricerca di Lujan et al. (2013), ha descritto una grave sindrome neurodegenerativa sindrome nelle pecore da allevamento, legata all’inoculazione ripetitiva di vaccini contenenti Alluminio, è degna di nota. In particolare, la “Sindrome  ASIA della pecora” imita in molti aspetti quelli neurologici riscontrati negli esseri umani circa le malattie legate agli Alluminio-adiuvanti (Lujan et al., 2013)….”

Answers to Common Misconceptions Regarding the Toxicity of Aluminum Adjuvants in Vaccines” di Lucija Tomljenovic e Christopher A. Shaw.

Aggiornamento del 24 Settembre 2017[Special Thanks to Flavia Apenji] Top

Crépeaux G, Eidi H, David MO, Baba-Amer Y, Tzavara E, Giros B, Authier FJ, Exley C, Shaw CA, Cadusseau J, Gherardi RK. –Toxicology. 2017 Jan 15;375:48-57. doi: 10.1016/j.tox.2016.11.018. Epub 2016 Nov 28.”Non-linear dose-response of aluminium hydroxide adjuvant particles: Selective low dose neurotoxicity.” Toxicology 375 (2017): 48-57.  “The present study aimed at evaluating mouse brain function and Al concentration 180 days after injection of various doses of Alhydrogel1 (200, 400 and 800 mg Al/kg of body weight) in the tibialis anterior muscle in adult female CD1 mice. Cognitive and motor performances were assessed by 8 validated tests, microglial activation by Iba-1 immunohistochemistry, and Al level by graphite furnace atomic absorption spectroscopy.

Neurotossicità selettiva dell’idrogel di Alluminio a basse dosi: la neurotossicità si è dimostrata indipendente [non-lineare] dalla dose di idrogel di Alluminio somministrata.

Crépeaux G, Eidi H, David MO, Tzavara E, Giros B, Exley C, Curmi PA, Shaw CA, Gherardi RK, Cadusseau J. J Inorg Biochem. 2015 Nov;152:199-205. doi: 10.1016/j.jinorgbio.2015.07.004. Epub 2015 Jul 22.”Highly delayed systemic translocation of aluminum-based adjuvant in CD1 mice following intramuscular injections.” Journal of inorganic biochemistry 152 (2015): 199-205. “Results showed for the first time a strikingly delayed systemic translocation of adjuvant particles. Alum-induced granuloma remained for a very long time in the injected muscle despite progressive shrinkage from day 45 to day 270.”

[N.B.:  I risultati hanno mostrato per la prima volta una traslocazione sistemica particolarmente ritardata di particelle adiuvanti. Il granuloma indotto dall’alluminio è rimasto per molto tempo nel muscolo iniettato nonostante il ritiro progressivo dal giorno 45° al 270 ° giorno]

Concomitantly, a markedly delayed translocation of alum to the draining lymph nodes, major at day 270 endpoint, was observed. ..unexpectedly delayed diffusion of the adjuvant in lymph nodes and spleen..

Gerwyn Morris, Basant K. Puri, Richard E. Frye – Metabolic Brain Disease, Jul 2017 – “The putative role of environmental aluminium in the development of chronic neuropathology in adults and children. How strong is the evidence and what could be the mechanisms involved?” Citaz: “Accordingly, it is recommended that the use of aluminium salts in immunisations should be discontinued and that adults should take steps to minimise their exposure to environmental aluminium.”

[N.B.: Di conseguenza, è consigliabile interrompere l’uso di sali di alluminio nelle vaccinazioni e che gli adulti dovrebbero adottare misure per ridurre al minimo l’esposizione all’alluminio ambientale.]

Front Neurol. 2015; 6: 4. – Published online 2015 Feb 5. doi: 10.3389/fneur.2015.00004 – PMCID: PMC4318414 – “Biopersistence and Brain Translocation of Aluminum Adjuvants of Vaccines” Romain Kroum Gherardi,* Housam Eidi, Guillemette Crépeaux, François Jerome Authier, and Josette Cadusseau. Citaz. in merito al comportamento dell’Alluminio quando viene incluso all’interno dei macrofagi: “Successful compartmentalization of particles within double membrane autophagosomes and subsequent fusion with repaired and re-acidified lysosomes will expose alum to lysosomal acidic pH, the sole factor that can solubilize alum particles.”

[N.B.: La compartimentazione delle particelle all’interno della doppia membrana degli autofagosomi e la successiva fusione con i lisosomi riparati e re-acidificati, esporranno l’alluminio al pH acido lisosomiale,  il solo fattore che può solubilizzare le particelle di alluminio.]

Aggiornamento del 15 Ottobre 2017Top
La mielite trasversa è un’infiammazione acuta della corda spinale causata da un’importante aggressione da parte delle neurotossine vaccinali che violano il cervello e il tronco encefalico con conseguente mirata demielinizzazione e infiammazione. In questo studio del 2009, condotto attraverso una sistematica rassegna sui materiali pubblicati su PubMed, EMBASE e DynaMed per tutte le ricerche in lingua inglese pubblicate fra il 1970 e il 2009, sono stati scoperti ben 37 casi riportati di mielite trasversa associata con differenti vaccini. Fra questi , il vaccino antipatite B, il vaccino morbillo-parotite-rosolia, il vaccino difterite-tetano pertosse ed altri somministrati a neonati, bambini e adulti. In molti di questi casi segnalati l’associazione temporale era compresa fra alcuni giorni e i tre mesi. Nel 2009, gli autori di questa pubblicazione [Agmon-Levin N, Kivity S, Szyper-Kravitz M, Shoenfeld Y.] scrivevano:

“…Sebbene i vaccini abbiano un importante contributo alla salute pubblica nell’era moderna, in rari casi possono essere associati a fenomeni autoimmuni come la mielite trasversa. Le associazioni di diversi vaccini con un solo fenomeno autoimmune alludono all’idea che un comune denominatore di questi vaccini, come un adiuvante, potrebbe innescare questa sindrome…”

A quei tempi, questi autori non avevano ancora delineato le caratteristiche della Sindrome ASIA da adiuvanti e, in particolare, da quelli su base Alluminio contenuti ancora oggi in molti vaccini per uso pediatrico e adulto. Già allora avevano visto nella giusta direzione. Di seguito, lo studio in multi-analisi:

Transverse myelitis and vaccines: a multi-analysis. Lupus. 2009 Nov;18(13):1198-204. doi: 10.1177/0961203309345730. Agmon-Levin NKivity SSzyper-Kravitz MShoenfeld Y.

Vedi anche:

Biopersistence and brain translocation of aluminum adjuvants of vaccines. Kroum Gherardi, Housam Eidi, Guillemette Crépeaux, François Jerome Authier and Josette Cadusseau – Faculté de Médecine and Faculté des Sciences et Technologie, INSERM U955 Team 10, Université Paris Est-Créteil, Créteil, France.

Tossicità degli Adiuvanti Alluminio

Alluminio Multi-Tossicità