Istamina, Dentizione e Autoimmunità

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L’istamina è una delle ammine biogene più versatili con molteplici ruoli durante la risposta immunitaria e nei disturbi allergici. Con quattro distinti recettori accoppiati a proteine ​​G (H1R, HER, H3R e H4R), siti di legame istaminico intracellulare (molto probabilmente membri della famiglia del citocromo P450) e un trasportatore di membrana (Organic Cation Transporter; OCT3) espresso in varie cellule immunocompetenti , può intrattenere una complessa rete di interazioni. Queste “vie” di segnalazione sono espresse in modo differenziale, a seconda dello stadio di differenziazione o di attivazione delle cellule bersaglio, aggiungendo così un ulteriore grado di complessità al sistema. Per questo motivo, i dati pubblicati sono a volte in conflitto e variano a seconda del particolare tipo di cella o delle risposte analizzate e degli approcci sperimentali utilizzati.

D’altra parte, l’istamina è generata da diverse cellule durante la risposta immunitaria, non solo attraverso il rilascio di depositi intracellulari in mastociti o basofili in risposta a stimoli IgE-dipendenti o indipendenti, ma anche attraverso la neosintesi catalizzata dall’istidina decarbossilasi (HDC) in un certo numero di cellule ematopoietiche che secernono l’ammina immediatamente senza conservazione preliminare.

Queste caratteristiche consentono all’istamina di mettere a punto il sottile equilibrio tra immunità e tolleranza agendo sulle cellule dendritiche, sulle cellule immunoregolatrici, sulla polarizzazione delle cellule T e sulla produzione di citochine, aprendo la strada a nuove strategie farmacologiche per controllare la reattività immunitaria durante i disturbi immunitari, come l’autoimmunità.

Fonte: Histamine, immune cells and autoimmunity.

Cos’è [01] un’infiammazione? Tale fase corrisponde molto genericamente alla risposta [02] del sistema immunitario a stimoli, sia interni che esterni.

Ci sono cinque segni che possono indicare [01] un’infiammazione acuta:

    • rossore
    • calore e/o aumento della temperatura corporea
    • gonfiore
    • dolore
    • perdita della funzionalità

Si verifica una perdita della funzionalità, ad esempio, quando l’infiammazione ad un arto ne rende impossibile il movimento o quando il [03] l’olfatto viene compromesso durante un raffreddore, oppure quando la respirazione diviene difficoltosa in casi di affezioni delle vie respiratorie.

Nota: non tutti i segni sono presenti in ogni [01] infiammazione: in alcuni casi essi si verificano “silenziosamente” e senza causare alcun sintomo.

Molte differenti [04] cellule immunitarie possono prendere parte ad [01] un’infiammazione, rilasciando sostanze diverse, chiamate mediatori dell’infiammazione: questi includono il [05] tessuto, gli [06] ormoni, la bradichinina – un composto rilasciato nel sangue in alcune circostanze che causa la contrazione della muscolatura liscia e la dilatazione dei vasi sanguigni. È un peptide che comprende nove residui di amminoacidi– e [07] l’istamina. Essi causano l’espansione dei [08] vasi sanguigni presenti nei tessuti infiammati, consentendo ad una maggiore quantità di sangue di raggiungere tali tessuti, che si arrossano e si riscaldano.

Quindi, l’infiammazione è innescata da una lesione o da una ferita dovuta a stimoli interni o esterni, nel nostro caso la dentizione: questa fase comporta uno stress meccanico (dovuto alla crescita dei denti) ed alla fine lacerazione di cellule e tessuti, che rilascia contenuti intracellulari nello spazio extracellulare attivando le cellule immunitarie residenti, che a loro volta rilasciano i cosiddetti “fattori pro-infiammatori”, un cocktail di diverse sostanze chimiche che attivano una poderosa risposta infiammatoria.

L’infiammazione stessa può anche causare patologie autoimmuni croniche.

Un’infiammazione non è sempre una risposta utile del corpo. In alcune malattie il sistema immunitario combatte per errore le proprie cellule, provocando reazioni infiammatorie dannose.

Istamina e sistema istaminergico

[09] Il concetto di “sistema istaminergico ha ottenuto l’accettazione generale solo nel 1984, dopo la dimostrazione immunoistochimica che il nucleo tuberomamillare (TM) era l’unica sede dei neuroni istaminergici e l’origine [10, 11] di proiezioni istaminergiche ampiamente distribuite. Ora si pensa che il sistema istaminergico dei nuclei tuberomamillari (TM) coordini gli stati generali di metabolismo e coscienza, incluso il letargo ed il componente sedativo dell’anestesia.

L’istamina è una molecola di segnalazione presente nello stomaco, nella pelle, nei sistemi immunitario e nervoso. L’ipotalamo posteriore è l’unica fonte di neuroni contenenti istamina, che innervano l’intero sistema nervoso centrale e sono attivi esclusivamente durante la veglia. Tre dei quattro recettori noti dell’istamina metabotropici sono ampiamente espressi nel cervello.

È formata all’interno e rilasciata dai neuroni del sistema nervoso centrale ed è un importante [09, 09a, 12] regolatore di diverse funzioni cerebrali. [13, 14] I recettori dell’istamina sono tutti espressi in modelli distinti nel cervello.

Paradossalmente, l’esistenza di ruoli ben consolidati per l’istamina al di fuori del sistema nervoso è un fattore che ha ostacolato l’accettazione di questa ammina in funzione di messaggero neuronale!

Oltre all’istamina, i nuclei tuberomamillari (TM) contengono altri neurotrasmettitori e modulatori: l’enzima sintetizzante qual è l’acido γ-amminobutirrico GABA e gli [15-17] anticorpi anti-GADA o decarbossilasi dell’acido glutammico (glutamic acid decarboxylase o GAD ) [18] sono presenti in molteplici neuroni tuberomamillari.

Cellule contenenti istamina
Cellule contenenti (e rilasciatrici di) istamina

In molte specie, una percentuale significativa dell’istamina cerebrale totale si trova nei mastociti, da dove viene rilasciata e può influenzare i recettori neuronali, ad esempio durante l’infiammazione. Il [19] ricambio dell’istamina nei mastociti è molto più lento che nei neuroni (si veda l’immagine qui sopra)

L’attività dei neuroni istaminergici è [20, 21] alta durante il risveglio e l’attenzione, e bassi o assenti durante il sonno. Si ritiene che l’inibizione durante il sonno sia principalmente mediata dalla produzione di GABA dall’area preoptica ventrolaterale (VLPO), una regione del cervello che mostra un’elevata attività durante la fase di sonno profondo

Nell’amigdala [22] l’attivazione dei recettori istaminergici (o dell’istamina) H3 migliore il consolidamento della memoria della paura, mentre gli antagonisti dei recettori H3 [23] danneggiano tale memoria della paura. La somministrazione sistemica di R-α-metilistamina, sostanza antagonista dei recettori H3 – che avvia una risposta fisiologica in combinazione con un recettore  [24, 25] migliora la memoria spaziale nelle cavie da laboratorio, in specifico nei topi.

Somministrazione sistemica di R-α-metilistamina, sostanza agonista dei recettori H3Somministrazione sistemica di R-α-metilistamina, sostanza agonista dei recettori H3.

I risultati sono coerenti con il concetto che l’istamina è coinvolta nei meccanismi limbici dell’apprendimento e della memoria, specialmente attraverso il recettore istaminergico H3.

«Riassumendo tutti i documenti scientifici e libri consultati,

l’attivazione di un piccolo numero di cellule classificate come ‘tuberomammillary(il cui nucleo è un sottonucleo del terzo posteriore dell’ipotalamo) è atta al rilascio di istamina, che aumenta successivamente l’eccitabilità nelle cellule bersaglio largamente diffuse nel cervello.

I neuroni istaminergici sono anche in grado di fornire una discreta e rapida neurotrasmissione nel cervello: un certo numero di altri sistemi di trasmettitori è in grado di interagire con i neuroni istaminergici. Il recettore H3 svolge la funzione di ***eterorecettore inibitorio*** [recettori che modulano (in senso positivo o negativo) il rilascio di altri neurotrasmettitori, neuromodulatori oppure neurormoni da parte di neuroni e/o cellule adiacenti].

Così, l’attivazione dei recettori dell’istamina H3 nel cervello diminuisce il rilascio di

• acetilcolina,

• dopamina,

• noradrenalina,

• serotonina,

• alcuni peptidi

Tuttavia, l’istamina – potente regolatore di molte funzioni ipotalamiche, fra cui le risposte neuroendocrine, in particolare il rilascio di vasopressina – può anche aumentare l’attività di alcuni di questi sistemi attraverso recettori H1 e/o H2

I neuroni istaminergici possono partecipare a questi processi, contribuendo a cambiamenti vascolari, ad alterazioni della barriera emato-encefalica, ad alterazioni della funzione immunitaria o addirittura alla morte delle cellule».

R e f e r e n c e s

[01] PubMed Health. – Inflammation | PMHT: 0022625

[02] PubMed Health. – Immune system | PMHT: 0025680

[03] PubMed Health. – Sense of smell | PMHT: 0025081

[04] PubMed Health. – Cells of the human body | PMHT: 0022040

[05] PubMed Health. – Tissues of the human body | PMHT: 0022306

[06] PubMed Health. – Hormones | PMHT: 0022075

[07] PubMed Health. – Histamine | PMHT: 0025446

[08] PubMed Health. – Blood vessels | PMHT: 0022370

[09] Haas et al. – The role of histamine and the tuberomamillary nucleus in the nervous system | doi: 10.1038/nrn1034

[09a] Scott T. Brady. – Basic Neurochemistry – Principles of Molecular, Cellular and Medical Neurobiology – Eighth Edition | ISBN: 978-0-12-374947-5

[10] Panula, P., Yang, H. Y. & Costa, E. – Histamine-containing neurons in the rat hypothalamus. Proc. Natl Acad. Sci. USA 81, 2572–2576 (1984). The first direct demonstration of the histaminergic system in the brain; see also reference 11

[11] Watanabe, T et al. – Distribution of the histaminergic neuron system in the central nervous system of rats: a fluorescent immunohistochemical analysis with histidine decarboxylase as a marker. Brain Res. 295, 13–25 (1984). The first direct demonstration of the histaminergic system in the brain; see also reference 10. The research group oh Hiroshi Watanabe represented a major focus of histimanine research

[12] Haas et al. – Histamine in the nervous system | doi: 10.1152/physrev.00043.2007

[13] Bouthenet, M. L., Ruat, M., Sales, N., Garbarg, M. & Schwartz, J. C. – A detailed mapping of histamine histamine H1- receptors in guinea-pig central nervous system established by audiography with iodolpyramine | doi: 10.1016/0306-4522(88)90167-4

TheJ.C. Schwartz and his group have made some of the most important contributions in the fields of biochemistry and pharmacology of histamine in the brain. They detected and characterized the H2-autoreactor

[14] Haas et al. – Histamine in the nervous system | doi: 10.1152/physrev.00043.2007

[15] Sakai et al. – Sleep-Waking Discharge of Ventral Tuberomammillary Neurons in Wild-Type and Histidine Decarboxylase Knock-Out Mice | doi: 10.3389/fnbeh.2010.00053

[16] Vincent S.R et al. – Hypothalamic gamma-aminobutyric acid neurons project to the neocortex | doi: 10.1126/science.6857253

[17] Takeda N. et al. – Immunohistochemical evidence for the coexistence of histidine decarboxylase-like and glutamate decarboxylase-like immunoreactivities in nerve cells of the magnocellular nucleus of the posterior hypothalamus of rats | pmid: 6594708

[18] Ericson et al. – GABA-like immunoreactivity in the tuberomammillary nucleus: An electron microscopic study in the rat | doi: 10.1002/cne.903050309

[19] Jack R.Cooper et al. – The Biochemical Basis of Neuropharmacology | ISBN-10: 0-19-514007-9

[20] Helmut Haas & Pertti Panula – The role of histamine and the tuberomamillary nucleus in the nervous system | doi: 10.1038/nrn1034

[21] Parmentier et al. – Anatomical, Physiological, and Pharmacological Characteristics of Histidine Decarboxylase Knock-Out Mice: Evidence for the Role of Brain Histamine in Behavioral and Sleep–Wake Control | PMID: 12196593

[22] Cangioli et al. – Activation of histaminergic H3 receptors in the rat basolateral amygdala improves expression of fear memory and enhances acetylcholine release | doi: 10.1046/j.1460-9568.2002.02092.x

[23] Baldi et al. – The H3 receptor protean agonist proxyfan enhances the expression of fear memory in the rat | doi: 10.1016/j.neuropharm.2004.09.009

[24] Divya Vohora –The Third Histamine Receptor: Selective Ligands as Potential Therapeutic Agents in CNS Disorders | ISBN-10: 1-4200-5392-2

[25] Rubio et al. – Improvement of spatial memory by (R)-alpha-methylhistamine, a histamine H(3)-receptor agonist, on the Morris water-maze in rat | doi: 10.1016/S0166-4328(01)00328-X

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