Polimorfismi, Indagini e Suscettibilità ai Fattori Estrinseci

Elenco delle patologie collegate all'espressività del polimorfismo MTHFR.

Di seguito una lista, redatta da specialisti esperti in gastroenterologia e in medicina nutrigenomica in cui vengono suggeriti dei possibili percorsi di indagine sui polimorfismi volti ad accertare la presenza di predisposizioni a patologie croniche/ipersensibilità a fattori stressogeni esterni. NB: non si tratta di una lista di esami prevaccinali volta ad accertare delle eventuali controindicazioni ad uno o più vaccini quanto, piuttosto, di un’indagine orientata ad accertare l’esistenza di sensibilità chimica/genetica/immunologica verso sostanze di varia natura estranee alla fisiologia umana. Secondo le più recenti acquisizioni, esistono nel genoma umano almeno 10.000.000 di polimorfismi, le cui implicazioni col metabolismo, la genetica e il profilo immunologico individuale sono sconosciuti. È chiaro che se tutti questi esami venissero eseguiti sul soggetto per il solo scopo di accertarne la “resistenza ai vaccini” non avrebbe senso farli in quanto la maggior parte dei polimorfismi e le loro interazioni con i fattori ambientali stressogeni sono tutt’ora sconosciuti. In secondo luogo, l’impiego di queste liste di esami (peraltro in continuo aggiornamento) non viene compreso né interpretato e le sue implicazioni ignorate se ci si rivolge a dei medici/specialisti abituati ad operare secondo schemi di indagine, interpretazione, diagnosi e cura privi di riferimenti scientifici. Il polimorfismo MTHFR è il più conosciuto in quanto sono state scoperte molte correlazioni tra le sue forme in omozigosi/eterozigosi e l’espressività di numerose patologie. Di seguito, un elenco.

Patologie che possono esprimersi in presenza di difetti di metilazione.

Elenco delle patologie collegate all'espressività del polimorfismo MTHFR.
Patologie collegate all’espressività del solo polimorfismo MTHFR. (Clicca per ingrandire)

Tuttavia esistono decine e decine di polimorfismi la cui manifestazione dovrebbe essere un segnale d’allarme importante per i professionisti abituati a curare in “scienza e coscienza”  – rispettando il principio di precauzione – e per i genitori responsabili che non intendono far vaccinare i propri figli in virtù di informazioni sempre più aggiornate e supportate dal punto di vista scientifico.

Single Nucleotide Polymorphism - Polimorfismi
Single Nucleotide Polymorphism – Polimorfismi

Nei due elenchi che seguono, alcuni dei polimorfismi sono presenti sia nella lista di John Catanzaro MD che in quella di Andrew Wakefield GE, MD.

Special thanks to John Catanzaro MD, autore del seguente elenco.

Lista completa di sequenziamento dei geni correlati alla malattia: ABCB1, AP1S3, ATG16L1, CARD14, COPA, HLA-C, IL10, IL10RA, IL10RB, IL1RN, IL23A, IL23R, IL36RN, IL6, IRF5, IRGM, LPIN2, MEFV, MVK, NCSTN, NLRC4, NLRP12, NLRP3, NOD2, PLCG2, PSENEN, PSMB8, PSTPIP1, PTPN2, TMEM173, TNFAIP3, TNFRSF1A, TRAF3IP2

“Single Nucleotide Polymorphism” (SNP) e “Single Nucleotide Variations” (SNV) comprovate scientificamente.

Lista delle patologie correlate SNV (Variazioni Singolo Nucleotide): 1p31.1a, ACVRL1+, ARMS2–HTRA1, ASTN2+, c7orf10+, CACNA1A, CARF, CFDP1, EDNRA, ENG+, ESR1+, FHL5, FHL5–UFL1+, GRIA1+, GRIA3, HCRTR2, HCTR1+, HEY2–NCOA7, HPSE2, IGSF9B, KCNK18+, KCNN3, LRP1, LRP1–STAT6– SDR9C7, MEF2D+, MPPED2, MRVI1, MTDH, MTHFR+, NBEA, ADAMTSL4–ECM1~, CCM2L–HCK~, DOCK4–IMMP2L~, FGF6~, GJA1~, GPR149~, ITPK1~, JAG1~, MED14–USP9X~, NOTCH4~, REST–SPINK2~, TGFBR2~, TSPAN2–NGF~, WSCD1–NLRP1~, ZCCHC14~, NOS3, NRP1, NSDHL, PHACTR1+, PLCE1, PRDM16+, RNF213, RYR2+, SLC24A3, SLC6A4, STX1A+, TGFBR2, TNF, TRPM8, TRPM8–HJURP+, YAP1

Lista dei Polimorfismi a Singolo Nucleotide connessi con lo stato di salute in generale: AANT, ACAT1, ACE, ADM, AHCY+, BDNF, BHMT+, BTD, C5, CBS+, COMT+, CoQ2, CoQ3, COX5A, COX6C, CYP27A1, CYP27B1, DHFR, ENPP1, GSS, GSTM1, GSTP+, IGF1, IL10, IL23R, IL6, IL6R, KCNJ11, MAOA, MAOB, MAT1A, MAT2B, MTHFR+, MTR, MTRR+, NLRP6, NOS, NOS3, PDHA1, PDHB, PEMT, PNMT, PTPN22, PTS, QDPR, SHMT1+, SIRT1, SLC19A1, SLC22A5, SLC25A15, SLC25A32, SLC2A1, SOD2, SULT1A3, SUOX+, TGFB1+, TNF-alpha+, TRAF1, TRAP1, USF1, VDR+

Special thanks to Andrew Wakefield GE MD, autore del seguente elenco.

Lista dei test prevaccinali proposti dal Dottor Andrew Wakefield

IgG: test anticorpale per tutti gli antigeni vaccinali per individuare una precedente evidenza di immunità;
PRN: Il test degli anticorpi per la neutralizzazione della riduzione della placca è l’unico test valido per ricercare l’immunità ai virus come morbillo, parotite, rosolia e varicella;
HLA A, B, C, DQ, DR: antigeni leucocitari umani;
Lymphocyte phenotypization: Fenotipizzazione linfocitaria;

Elenco dei Polimorfismi a Singolo Nucleotide proposti da Andrew Wakefield

DNA -SNPs (polimorfismi a singolo nucleotide): SHMT/C1420T, ACAT-1-02, AHCY-19, AHCY-1,2, BHMT-1, 2, 4, 8, CBS-A360A, CBS-C699T, COMT-61, COMT-H62H, COMT-V158M, MAO A-R297R, MTHFR-A1298C, MTHFR-C677T, MTR-A2756G, MTRR-11, MTRR-A66G, MTRR-H595Y, MTRR-K350A, MTRR-R415T, MTRR-S257T, NOS-D298E, SHMT-C1420T, SUOX-S370S, VDR-Fok1, VDR-Taq1, Glutatione transferasi M 1 – GSTM1, Glutatione transferasi GSTP-1, I05V e A114V, Glutatione transferasi T1 – GSTT1, N-acetyltransferasi – NAT 2, Apolipotroteina E- E2, E3, E4, Superossido dismutasi- SOD 3.

Lista dei geni coinvolti nelle varie forme di tiroidite (aggiornamento del 31 Gennaio 2018):

ABCD1, ADA, ADH7, AHCY, AIRE, AITD1, AITD2, AITD4, AKT1, AOX1, ATP5O, AVP, BAX, BGLAP, BMPR1A, C1QA, C1QB, C1QC, C1R, C1S, C2, C3, C4A, C4B, CALCA, CAPZB, CASP8, CBS, CCNA2, CCNB1, CCND3, CD163, CD1A, CD28, CD40, CD58, CD69, CD80, CDKN1B, CDKN2A, CDKN2B, CDKN3, CGA, CHKB, COL1A1, COMT, COQ2, COQ3, COX5A, COX6C, CRH, CRP, CSF1, CTLA4, CXCL8, CYP11A1, CYP17A1, CYP21A2, CYP27B1, DDC, DIO1, DIO2, DIO3, DUOX2, DUOXA2, EDN1, ENO1, FAS, FASLG, FCGR2B, FCRL2, FCRL3, FOXD3, FOXE1, FOXP3, GAD1, GAD2, GH1, GHR, GLIS3, GNAS, GPR174, GPX1, GPX3, GSTM1, GSTM3, GSTP1, HLA-A, HLA-B, HLA-DQA1, HLA-DQB1, HLA-DRB1, HLA-DRB4, HRAS, HSPD1, HT, ICAM1, ICAM3, IFIH1, IFNA1, IFNB1, IFNG, IFNG, IGF1, IGFBP1, IGFBP3, IGSF1, IL10, IL15, IL16, IL17A, IL18, IL1B, IL1R1, IL1RN, IL2, IL22, IL23R, IL2RA, IL2RB, IL4, IL5, IL6, IL7, IL7R, INS, ITPR3, IYD, LEP, LTA, MAOA, MAOB, MAP2K1, MBL2, MC2R, MET, MIF, MTHFR, NCOA4, NKX2-1, NKX2-5, NOS1, NOS2, NOS3, ODC1, PAX8, PDE8B, PICALM, PIK3CA, PLCG2, POMC, POU1F1, PRL, PROP1, PRSS3, PTEN, PTPN22, PTPRC, REN, RYR1, S100B, SCGB3A2, SECISBP2, SELENOS, SERPINA7, SERPING1, SHBG, SIRT1, SLC16A2, SLC1A4, SLC26A4, SLC30A8, SLC3A2, SLC5A5, SLCO1C1, SOD2, STAT3, TFAM, TG, TGFB1, THRA, THRB, TLR3, TMPO, TNF, TNFRSF11B, TNFSF13B, TP53, TP63, TPO, TRAF1, TRAP1, TRHR, TRPV1, TSHB, TSHR, TTR, VDR, VEGFA, ZFAT… (Fonte: GeneSavy)

Endocrinopatie Autoimmuni e Vaccinazioni

MTHFR & Disturbi Neurologici Indotti dalle Vaccinazioni

SIDS e Polimorfismi Genetici

Cause della SIDS

Anche se è improbabile che un gene difettoso predisponga un bambino alla SIDS (Sudden Infant Death Syndrome), i geni possono agire tuttavia in combinazione con i fattori di rischio ambientale [ndr: i vaccini sono un fattore di rischio?] per esplicitare la SIDS. I fattori predisponenti potrebbero includere polimorfismi in geni coinvolti nel metabolismo e nel sistema immunitario, nonché condizioni che influiscono sul tronco cerebrale e causare squilibri neurochimici nel cervello. I polimorfismi possono predisporre a morte i bambini in situazioni critiche. Un esempio di un polimorfismo genetico che può essere associato a SIDS coinvolge il sistema immunitario. Opdal, S. H., & Rognum, T. O. (2004). The sudden infant death syndrome gene: Does it exist? Pediatrics, 114(4), 506-512.

Studi in Norvegia e Germania hanno rivelato un’associazione tra delezioni parziali del gene C4 altamente polimorfico e infezioni respiratorie lievi in ​​bambini morti di SIDS. Opdal, S. H., & Rognum, T. O. (2004).

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Le differenze nell’espressione di C4 possono contribuire a differenze nella forza del sistema immunitario regolando la predisposizione a malattie infettive e autoimmuni che mettono i bambini a più alto rischio di Sudden Infant Death Syndrome. Arnestad, M., Andersen, M., Vege, A., & Rognum, T. O. (2001). Changes in the epidemiological pattern of sudden infant death syndrome in southeast Norway, 1984–1998: Implications for future prevention and research. Archives of Disease in Childhood, 85, 108–115.

Le delezioni parziali del gene C4 sono abbastanza comuni e si trovano in circa il 20% della popolazione bianca.

Cause della SIDS
Cause della SIDS

Altri esempi di polimorfismi e mutazioni genetiche sono più comuni nei bambini SIDS, ma il modo in cui sono correlati alla SIDS è sconosciuto.

Autoimmune Diseases Books

Inoltre, molti bambini colpiti da Sudden Infant Death Syndrome hanno un sistema immunitario attivato, che può indicare che sono vulnerabili a semplici infezioni. In uno studio, circa il 50% dei bambini morti di SIDS ha avuto una lieve infezione delle vie aeree superiori prima della morte.

Fonte: https://www1.nichd.nih.gov/sts/campaign/science/Pages/causes.aspx

Autismo, Autoimmunità, Neuroinfiammazione

Infiammazione cerebrale focale e autismo

In alcuni articoli precedenti a questo avevamo trattato della neuroinfiammazione e dei danni neurologici (autismo) conseguenti ad essa. In un articolo sulle citochine pro-infiammatorie avevamo evidenziato come gli eventi di natura septica vaccino-indotta, l’alterazione del comportamento dei neuropeptidi e quella provocata da altri triggers ambientali sia in grado di accrescere enormemente il numero dei mastociti e di attivare la microglia (cellule che si occupano della difesa immunitaria primaria attiva nel sistema nervoso centrale) inducendo un aumento improvviso di alcuni tipi di citochine e contribuendo alla manifestazione dei sintomi dello spettro autistico. La presenza di autoanticorpi diretti verso i tessuti neurologici cerebrali, come conseguenza della rottura della barriera ematoencefalica, è un indizio di non trascurabile entità.

In uno studio di Theoharis C, Shahrzad Asadi and Arti B Patel, pubblicato sul “Journal of Neuroinflammation” 2013, 10:46, [Focal Brain Inflammation and Autismviene evidenziato il ruolo neuroinfiammatorio delle citochine IL-6, il TNF-alfa e il MCP-1 (Monocyte Chemotactic Protein-1).

In particolare, nel mRNA, IL-1α, IL-1β, IL-6 e TNF-α sono dichiaratamente associate all’infiammazione cerebrale e al danno ippocampale e cerebrale nei soggetti portatori di ASD.

Un numero crescente di prove indica che l’infiammazione cerebrale svolge un ruolo importante nella patogenesi dei disturbi neuropsichiatrici [1,2]. I disturbi dello spettro autistico (ASD) sono disordini neuro-pervasivi dello sviluppo caratterizzati da vari gradi di deficit nelle interazioni sociali, intelligenza e linguaggio, nonché dalla presenza di stereotipi comportamentali [3-6]. Il CDC degli Stati Uniti riporta che 1 bambino su 80 è portatore di ASD [7].

La maggioranza di questi bambini manifesta tale disturbo a circa 3 anni di età, spesso dopo un evento specifico come la reazione alla vaccinazione, un’infezione [8,9], un trauma [10,11], le esposizioni tossiche [12] o lo stress [13], il che suggerisce l’importanza di alcuni fattori scatenanti ambientali nella manifestazione della patologia [14,15].

Numerose evidenze indicano che l’ASD è caratterizzato da una certa disfunzione/ infiammazione [16,17]. Nel cervello e nel fluido cerebro-spinale sono stati inoltre identificati i marker infiammatori. In molti soggetti ASD sono stati rilevati il TNF, IL-6 e proteina-1 chemiotattica monocita (MCP-1), questo ultimo coinvolto nella chemiotattica dei mastociti [18]. I mastociti sono un’importante sorgente di IL-6 e TNF. I mastociti sono le uniche cellule immunitarie che immagazzinano il TNF preformato e possono rilasciarlo rapidamente dopo la stimolazione.

I mastociti e le citochine come IL-6 e TNF sono anche implicati nella rottura della barriera emato-encefalica (BBB) [21-23], che può essere malfunzionante o avere perdite nella sindrome dello spettro autistico, come evidenziato dalla presenza di autoanticorpi circolanti diretti contro le proteine del cervello fetale [24-27]. Avevamo riferito che la citochina IL-33 si sincronizza con i neuropeptidi infiammatori per stimolare i mastociti e determinare una maggiore permeabilità vascolare [28]. IL-33 è stato considerato un allarme, agendo attraverso i mastociti per allertare il sistema immunitario innato [29,30], ed è stato recentemente collegato all’infiammazione cerebrale [31-33].

In questo studio viene anche riferito che la neurotensina (NT) e l’ormone che determina il rilascio della corticotropina (CRH), secreti sotto stress, stimolano in modo sinergico i mastociti, portando ad accrescere la permeabilità vascolare [34] e contribuendo alla disgregazione della  barriera emato-encefalica BBB [35]. Abbiamo inoltre dimostrato che la NT stimola la secrezione da parte dei mastociti del fattore di crescita vascolare endoteliale (VEGF) [36], che è anche un vasodilatatore. La NT aumenta anche l’espressione del recettore-1 della CRH (CRHR-1) [37],  la cui attivazione mediante CRH aumenta la stimolazione allergica dei mastociti umani [38].

La NT è un peptide vasoattivo originariamente isolato dal cervello [39], ma trovato anche nell’intestino dove è stato implicato nell’infiammazione [40] e in un’aumentata permeabilità intestinale nei roditori [41]. La NT aumenta nella pelle a seguito di stress acuto, stimola i mastociti della pelle e aumenta la permeabilità vascolare nei roditori [42]. La NT stimola i mastociti peritoneali dei roditori a secernere l’istamina e innalza i livelli plasmatici di istamina attraverso l’attivazione di specifici recettori NT (NTR) [43-45]. Inoltre, la NT è rapidamente degradata dalle proteasi dei mastociti [34,46] che implicano una stretta regolazione della sua attività.

I mastociti sono cellule immunitarie derivate dal tessuto emopoietico responsabili di allergie, ma anche implicate nell’immunità [47] e nell’infiammazione [18]. I mastociti possono produrre mediatori pro- e anti-infiammatori [48] e possono avere funzioni immuno-modulatorie [47,49-51]. È quindi di interesse che le reazioni allergiche siano comuni nei bambini con ASD [52,53] che implicano l’attivazione di mastociti da parte di fattori scatenanti non allergici [17]. La fonte più ricca di mastociti nel cervello è il diencefalo [54] che regola il comportamento, mentre la più alta concentrazione di NTR è nell’area di Broca [55], che regola il linguaggio, noto per essere perso in molti bambini con ASD. I mastociti sono responsabili di provocare l’infiltrazione dei neutrofili che promuove l’infiammazione [56]. Le interazioni mastociti-microglia sono importanti nelle malattie neuroinfiammatorie [57,58]. La microglia è l’insieme delle cellule immunitarie innate del cervello che sono sempre più implicate in un certo numero di malattie neuropsichiatriche [59]. In realtà, la crescita e un’attivazione microgliale abnormi sono state recentemente riportate nel cervello dei pazienti con ASD [60,61]

La microglia esprime l’anticorpo NTR3, attivazione del quale porta alla sua proliferazione [62].

La NT ha ulteriori azioni che sono rilevanti per l’ASD (Tabella 1): induce secrezione intestinale e mobilità [63], stimola la proliferazione delle cellule gliali [64] e può facilitare le convulsioni attraverso l’attivazione dei recettori del glutammato [65]. Infatti, il recettore del glutammato mGluR5 è risultato essere iperattivo nei topi X fragili [66,67], una condizione associata ad alto rischio di ASD.

Azioni rilevanti della neurotensina nella patogenesi dei disturbi dello spettro autistico.
Tabella 1 – Azioni rilevanti della neurotensina nella patogenesi dei disturbi dello spettro autistico.

In altre parole, la NT potrebbe contribuire alla patogenesi dell’ASD attraverso meccanismi diversi (Figura 1).

Infiammazione cerebrale focale e autismo
Infiammazione cerebrale focale e autismo

Vi è anche il supporto per l’aumento dello stress ossidativo [68] e alcuni difetti mitocondriali (mt) almeno nei sottogruppi di pazienti con ASD [69]. Per quanto riguarda l’attivazione epigenetica dei geni di suscettibilità, questa è sempre più invocata per spiegare l’ASD [7,82]. Abbiamo dimostrato che il mtDNA è significativamente aumentato nel siero di bambini autistici giovani [70], che hanno anche aumentato significativamente il livello sierico di NT [71]; ciò fa attivare i mastociti a secernere il mtDNA [38] che agisce da patogeno innato in grado di stimolare i mastociti [72] e altre cellule immunitarie, passando all’autoinfiammazione [73]. In molti studi viene evidenziato come autoimmunità e infiammazione siano aspetti dello stesso problema che possono alimentarsi vicendevolmente. Sempre con riferimento allo studio in oggetto,, il mtDNA può causare degenerazione neuronale e un comportamento alterato [74]. Gli autori ritengono che l’ASD abbia origine da insulti perinatali immunitari [75,76] che, attivando i geni di suscettibilità ASD, portano all’encefalite focale (Tabella 2).

Chiavi dei processi patologici nell'ASD.
Chiavi dei processi patologici nell’ASD.

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